未来8年最新抗肿瘤药物转让项目简介

未来8年最新抗肿瘤药物转让项目简介

(2012-06-09 12:20:59)[

台州市智利天下药物科技咨询中心   应爱文（2012·06·06）

 

    台州市智利天下药物科技研发中心由六位具备十多年药物研发、生产、分析、销售、情报收集的高级技术人员合股创办，办公地点位于仙居县城关镇，2012年起向全国各医药中间体、原料药企业提供化学药物及中间体合成、分析、销售、工艺优化方面的技术咨询、转让或合作生产业务。为使本中心的各项先进生产技术能早日得以投入规模生产，实现社会和经济效益，造福国民，欢迎有技术需求的企业多多联系。

    本研发中心位于全国三大医药原料生产基地之一的台州市，境内共有医药原料、中间体生产企业近200家，知名企业如：浙江海正、华海、永宁、仙居制药股份、司太立等，在国内占据举足轻重的地位。依托台州市的技术、人才、新药研发方向等先天优势，检索美国、日本、英国、德国、、韩国、瑞士、印度及国内等国家知识产权局对各药物、中间体合成技术文献的描述，立足国内生产实际，本着合成步骤简洁、原料价廉易得、合成条件温和、环境友好洁净、原子利用率高、成本较低的目标，共筛选出100余种原料药及中间体的合成工艺供客户选择，以求利国利民，并实现本中心事业的飞跃和发展。

在以后的日子里，我们会筛选出更多具有商业价值的药物合成技术奉献给广大企业，技术名单每隔4个月补充一次，敬请关注。

温馨提示：随着国家安全监管、环境保护政策的逐步完善，医化企业的入门门槛已大大提高；今后兼并重组、淘汰下马的企业会更多。当下投资一个中等规模的医药企业需要5000万以上，以往50~300%的利润空间也已不复存在，有20~40%的利润都已属很好的产品项目。

因此，本中心的技术转让、咨询、合作伙伴必须是已建厂3年以上，运行稳健、建有完善管理、化验、技术团队的正规药企，谢绝个人或其他单位中介。因为我们转让的任何一个项目，其投资都不低于500万，不适合小企业接产。

一、      技术咨询、转让、合作事宜的接洽：

技术需求企业根据市场上各中间体、原料药的平均交易价，向本中心提出期望的生产成本控制目标（必须切合实际）及月生产量，提供一定的技术咨询费（约3~5万元）。本中心在30个工作日内向需求方提供切合实际的工艺概述、原料成本、设备清单及国内外其他生产企业的规模和效益情况，给出需求方合理的生产建议；认为需求方不具备条件的则给出放弃建议。

技术需求方确有市场销路，且成本控制也合乎需求方的心理价位，本中心会派出2~3名工作人员至需求方现场勘察、审核。

           

实验室试制阶段技术费标准：按合成步骤的多寡、难易程度和市场前景，与需求方洽谈咨询、转让、合作事宜，其价位一般为3步以下（含三步）：15万元/项；4~7步按每步5万元计。双方签订技术项目转让协议后，需求方需支付本中心标的咨询费的40%，本中心会派出2名技术人员指导需求方接产人员熟练掌握各步的原料配比、反应条件、控制要点、检验方法等生产技术，并协助制定检测标准。最终产物经第三方检测确认，或与药品监督所标准品和市售化学纯品对照一致后，将实验试剂换成化学纯市售品对产品进行试制，依据收率，测算产品成本。产品成本控制于双方约定价格的，视为转让成功。由本中心为需求方培训2名熟练作业组长，并将技术归档。在需求方付清60%余款的前提下将详尽的工艺技术、检测标准，交由需求方。

需求方按工艺规程、量产指标定型设备，进行生产车间安装、验收。届时本中心会派出2~3名技术员跟踪5~10批产品的车间量产情况，并给予技术指导。合成技术工业化应用阶段指导费为实验试制咨询费的50%，需求方必须另行付费。总之本合作协议的有效期为一年。在这一年中，本中心将无条件为需求方提供技术咨询和指导。

 

二、      合作后续事宜的协商：

众所周知，药物、中间体合成技术的发展日新月异，有时因一种或几种起始原料和催化剂的改变，成本会一落千丈。刚刚还是“香馍馍”的产品，瞬间会失去优势。为使自己的产品永葆活力，许多企业主都会选择长期与研发机构保持联系，一是买断研发机构不向第三人转让此技术；二是当有新的合成技术产生时能在第一时间应用于自己的企业生产，永不落后。本中心亦推出同样的服务，在合作方每年支付一定金额的技术咨询费的情况下，承诺不向第三方提供本项目的转让，以减少竞争压力，并优先向合作方提供最新的换代技术，以适应市场环境，确保优势。

本中心的技术数据库目前拥有约30多万项日用化学品制造技术及配方，内容涉及橡塑、印染、香精香料、电镀、金属表面处理、车船养护、胶粘剂、洗涤剂、油漆涂料、植物保护剂、表面活性剂、造纸、冶金、医药农药、食品添加剂、机油燃料、废水处理、化妆品、信息化学品等领域。因此，本中心可为各日用化学品、医药化学企业提供任何化学制品的合成生产工艺，并确保技术的先进性。

以下所列各种中间体、原料药的合成工艺，单购技术资料，每项1000元。

三、     我们的联系方式： 

联系电话13736259206  13666850130                  

 

四、未来8年拟转让项目说明：

 a、抗肿瘤、白血病药物类项目：

 ①卡培他滨的合成新工艺

 

卡培他滨是由瑞士罗氏公司研究制造，并推广上市的一种新型5-氟脲嘧啶（5-FU）前体药物。1998年首次在瑞士上市，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细胞毒性，但可在体内转化为具有细胞毒性的5-氟脲嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子----胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了5-FU对正常人体细胞的损害，对辅助治疗，以及对转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和使用安全性。

 

临床上主要用于治疗晚期乳腺癌、结肠癌、直肠癌及其他实体恶性肿瘤。（亦可用于胃癌、食道癌、胰腺癌等的治疗，罗氏公司产品商标为希罗达。）

 

CAS登录号：154361-50-9，物化性质：白色粉末或晶体。熔点：视结晶溶剂不同，在110~121℃之间（乙酸乙酯结晶物）。

 

目前国内由上海罗氏制药公司生产，美国、日本、加拿大等世界所有国家皆批准其上市销售、使用。其治疗范围几乎涵盖了所有临床癌症及肿瘤。本工艺经3步反应得产物，以1＇,2＇,

3＇-0-三乙酰基核糖计，摩尔收率55.48%，质量收率73.85%，成本较低。

 

②抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的合成新工艺

 

盐酸吉西他滨，是美国礼来公司研发的嘧啶核苷类似物，1995年在澳大利亚、芬兰等国上市，我国现已批准上市、进口，中文商品名为健择。其结构和阿糖胞苷相似，属于核苷类抗代谢、抗肿瘤药物。适用于非小细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠道肿瘤、进展型非霍奇金淋巴癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、尿路上皮移行细胞癌及其他恶性实体瘤等，具有确切的疗效。

其主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，在一定条件下，可以阻止癌细胞的繁殖和扩散，具有抗瘤谱广，作用机制独特、毒性反应低，与其他化疗药物无交叉耐药性等特点，应用前景广阔。

 

本工艺用四氢锂铝代替价格昂贵的三（叔丁氧基）锂铝氢，收率未受影响；在制备了α/β时用毒性较小的对甲苯磺酰氯代替剧毒甲磺酰氯，并提高了收率；用价格相对低廉的胞嘧啶代替N-乙酰胞嘧啶也取得了与文献类似的收率，实验得出3α/β：胞嘧啶的摩尔比以1:2.0为最经济合理的配比。改进后的收率达到14.8%。

  

  ③抗肿瘤药物依西美坦的合成新工艺

 

乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤之一，其中约1/3的患者的肿瘤生长需高水平的雌激素来维持，即具有雌激素依赖特征。

 

依西美坦是一种作用不同于抗雌激素药的新型的不可逆的芳香化酶抑制剂。其作用机理在于抑制芳香化酶的活性部位，使之灭活，从而使循环中的雌激素水平迅速、持续地降低，起到阻滞肿瘤生长的目的。该药的作用比同类的芳香酶抑制剂福美坦要强，而毒性更低，并且不存在福美坦口服发生偶合的缺点，因此可制成多种剂型。

 

本品于1997年10月被美国FDA批准；1999年10月在美国上市。临床上主要用雌激素依赖性的恶性肿瘤和绝经后的乳腺癌治疗，疗效确切，耐受性好。

 

本工艺以去氢表雄酮为起始原料，经沃氏氧化、亚甲基化和用DDQ脱氧共三步合成依西美坦。粗品经二次重结晶得到纯化。具有原料易得，操作易控制，容易实现工业化等优点。以去氢表雄酮计，重量收率：43.88%。具有无可比拟的优点。

 

④抗肿瘤药物吉非替尼的合成新工艺

 

表皮生长因子受体（EGFR）蛋白酪氨酸激酶是一类重要的激酶，在信号传导途径中发挥着重要的作用。酪氨酸激酶是目前世界靶向抗肿瘤药物研发的一个重要的靶点之一。

 

吉非替尼，是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年首先在日本上市，商品名为“易瑞沙”。2003年经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。

 

2005年进入中国市场，目前在美国、日本、澳大利亚和中国等50多个国家，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌等病症，可以阻断与肿瘤细胞繁殖、生存、转移及发展相关信息的传递。属口服给药。

 

本工艺以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成抗肿瘤药吉非替尼，先将醛基转为氰基，再与N-（3-氯丙基）吗啉缩合，依次经硝化、还原、与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醛)反应，与3-氯-4-氟苯胺反应共六步得产物。质量收率：144% 。

 

 

⑤抗肿瘤药物替莫唑胺的合成新工艺

 

替莫唑胺是一种烷化剂型抗癌药物，由英国Can research ventures公司研制，Schering-plough公司开发，1999年8月由美国FDA批准在美国上市，同时在欧洲多个国家陆续上市。本品具有广谱的抗肿瘤活性，临床上主要用于神经胶质瘤（脑癌）和皮肤黑色素瘤的治疗，口服利用度为98%。

 

目前全球恶性胶质瘤的发病率约为8-10/10万，欧美国家的脑瘤发病率为21/10万，其中恶性胶质瘤约占脑瘤病的60%，据估计我国恶性脑瘤患者每年新增20多万人。由于脑组织生理结构的特殊性，绝大多数药物难以进入脑组织，因此脑瘤的治疗不外乎采取手术和放疗两种手段。但替莫唑胺的出现彻底改变了脑瘤治疗的现状，口服后可改变癌细胞的DNA，使其无法进行快速繁殖。2009年本品已被美国和欧洲医学界评定为治疗恶性胶质细胞瘤的“金标准药物”，在全球范围内成为治疗脑瘤和皮肤黑色素瘤的一线治疗药物，每年增长幅度约为15%。

 

至2012年5月，国内制剂企业约为4-5家，原料药生产厂家15家，产能约15吨/年，全球原料药总销量为50-60吨，我国和印度是主要出口国，金额约30亿美元。目前国内替莫唑胺原料药的售价约为13000-16000元/公斤，仍有较大利润空间，发展前景十分巨大。

 

本工艺以4-氨基-5-氨基甲酰基咪唑一水合物为原料，经重氮化反应合成5-重氮基-3H-咪唑-4-甲酰胺，然后在极性溶剂二甲基亚砜存在下与甲基异氰酸酯（MIC）反应得替莫唑胺，通过加入促沉淀溶剂使其产物收率大幅度提高；最后以水作溶剂对粗品

 

了解更多药物合成技术，登陆百度空间：应爱文731022