咪达那新

◆项目名称 咪达那新、咪达那新片

◆注册类别 化药3.1类

◆通用名 Imidafenacin

◆商品名 STA YBLA

◆化学名 4 - (2 - Methyl - 1 H - imidazol - 1 - yl) - 2 ，2 –diphenylbutanamide

◆项目概述

咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于膀胱过度活动症的治疗，于2007 年6 月在日本上市。

◆一般药理学研究

膀胱过度活动症(Overactive Bladder，OAB) 是一种以尿急症状为特征的征候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁。逼尿肌不稳定是引发膀胱过度活动症的重要原因之一。逼尿肌分布着M 受体，因此逼尿肌的收缩受胆碱的控制。咪达那新具有二苯基丁酰胺结构，是一种新型高效抗胆碱药物，它选择性作用于M3 和M1 受体，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，每日2 次，每次服用0.1mg 咪达那新，可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿禁等症状。咪达那新具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱游离双重作用，而且对膀胱的选择性强于唾液腺。

◆毒理学研究

咪达那新的急性毒性试验结果如表

动物种类	性别	给药途径	致死量(mg ·kg-1)
大鼠	雄	口服	2000
	雌	口服	1000
犬	雄	口服	2000

大鼠4 周长期口服给药，安全剂量为5mg ·kg ^-1，26周长期口服给药，安全剂量不足6mg·kg^–1；犬13周长期口服给药，安全剂量不足10mg ·kg^-1，52 周长期口服给药，安全剂量不足5mg ·kg ^-1；未发现致畸、致癌作用。

◆药代动力学研究

口服0.25mg 咪达那新后，迅速吸收，胃吸收率约8.8 %，十二指肠、空肠、回肠的吸收率约为79.2%～95.5%，给药48h 后胆汁、尿及粪便中的药量分别为30.0%，11.1 %及62.4%，约有41%随胆汁排泄后经消化管重吸收。膀胱组织的药物浓度是血浆药物浓度的4.5倍。

◆临床研究

Ⅲ期临床研究中，咪达那新组311例，安慰剂组137例，每次0.1mg，每日2次，连续口服给药12周，双盲对照实验结果表明，咪达那新组1周内尿失禁次数降低68.24%±36.90%，安慰剂组降低49.50%±57.22%，咪达那新明显优于安慰剂( P<0.001)。

◆剂型剂量

剂型:片剂0.1mg/片。通常成人口服每次1片，每日二次，早晚饭后各服一次。

◆适应症

膀胱过度活动症引起的尿急、尿频及尿失禁。

◆市场分析 

膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)是指以尿频、尿急和紧迫性尿失禁为主要表现的一组临床症状。其发病机理包括逼尿肌反射亢进和不稳定膀胱，而发病原因则是多方面的。

1971年Batews首先对这组症状提出了“不稳定膀胱(unstable bladder)”这一概念。后来文献上又出现如逼尿肌不稳定(detrusor instability DI)，逼尿肌过度活动(detrusor overa ctive DO)等不同的命名。2001年9月，国际尿控协会（ICS）把 膀胱过度活动症（Overactive bladder，OAB）定义为“下尿路功能障碍的症状综合症”，将其症状归纳为“尿急合并或不合并急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿，并且缺少明显的病理和代谢因素”。 即在症状学方面是以尿频、尿急和紧迫性尿失禁为主的一组症 状。在尿动力学方面是在膀胱储尿过程中出现逼尿肌无抑制性收缩(uninhibited contracti on)同时伴有频繁的尿意。OAB是一种以症状学诊断为基础的概念，它取代了以尿动力学诊断为基础的逼尿肌过度活动这一概念。

逼尿肌反射亢进是指由于神经系统病变如帕金森氏病、脊髓病变、多发性硬化症或 心血管疾 病等所致的逼尿肌不自主地无抑制性收缩。是属于神经原性膀胱的一种类型。而逼尿肌不稳定是指非神经原性疾病所致的膀胱过度活动，其病因多为原发性的。一般认为的“膀胱过度 活动症”是指原发性的逼尿肌不稳定。

1 流行病学

估计全世界大约5千万－1亿人口患有膀胱过度活动症，在美国的一项调查显示，大约有16.6％大于18岁的人口有OAB症状，其中女性16.9％和男性16.0％，发病率随着年龄增加， 膀胱过度活动症患者人数估计应排在所有慢性疾患的10名内，比糖尿病（6％）及消化性溃疡还常见。 Milsom等人在欧洲6个国家（法国、德国、意大利、西班牙、瑞典、英国）的调查显示，大约16.6％大于40岁的人口可能有轻重不等的膀胱过度活动问题，其中女性17.4％和男性15.6％，年龄越大，发生的机率越高。Moorthy等对亚洲11个国家的709位男性调查显示，29.9％有OAB症状。根据研究资料显示，台湾大概有三分之一的妇女患有膀胱过度活动症。据统计，膀胱过度活动症的总发病率为16.6%，且随年龄的增长而增高。女性明显高于男性，但在男性中因BPH伴发膀胱出口梗阻(BOO)导致不 稳定膀胱的发生率高达50%～80%。?因膀胱过度活动症引起的尿失禁的确诊率较低。根据对人群膀胱活动监测的流行病学调查显示，一些主诉有尿失禁的患者在检查时约40%～84%有膀胱无抑制性收缩，而在正常无尿失禁的人群中约有40%有膀胱无抑制性收缩。由于多数研究的对象都是只局限于患有尿失禁的患者 ，因而往往低估了膀胱过度活动症的发病率。

2 病理生理学

正常膀胱包括储尿和排尿两大主要功能。膀胱过度活动症/紧迫性尿失禁是指在储尿期中出现的膀胱激惹和不正常的排尿(如尿频、尿急和尿失禁)等症状。了解正常膀胱的正常生理对膀胱过度活动症/紧迫性尿失禁等排尿异常的发病机理和药物治疗等方面的问题是十分必要的。

成人的正常储尿和排尿是由膀胱的局部反射和高级中枢控制的协调过程。膀胱的排空和充盈 涉及到交感、副交感和体神经的协调动作。交感神经大部起源于脊髓胸腰段(T10－L2)。通过下腹神经和盆腔神经作用于膀胱底部和后尿道平滑肌的肾上腺素能α受体并抑制副交感神经的作用，使其收缩。而位于脊髓骶段(S2－3)的副交感神经中枢则是通过盆腔神经释放乙醯胆碱，作用于逼尿肌的乙醯胆碱能受体(M受体)使逼尿肌收缩同时也可以使膀胱底部和后尿道松弛。膀胱的肾上腺素能的β受体也有同样作用。膀胱逼尿肌的M受体 目前已知的共有M1－55个亚型。其中起主要作用的是M2和M3两个亚型而M3受体 在介导逼尿肌的收缩上起主要作用。由此可见膀胱过度活动症/紧迫性尿失禁的主要病因是由于膀 胱逼尿肌的M受体的过度活动所致。

一般认为，只要 OAB病人的日常生活不受影响就无需治疗。 OAB的首要治疗通常采取行为、药物等保守治疗，过去几年的研究表明，行为和药物的联合治疗比单一治疗的效果要好。如果行为和药物的联合治疗效果不佳，一般应用神经调节疗法来缓解病人的症状，包括骶神经和外周神经的电刺激。对于神经调节治疗无效及症状较重的 OAB患者，可以考虑用膀胱扩大术或尿流改道等手术治疗。另外，也有报道用膀胱去神经疗法和电磁疗法，但疗效并不确定。

OAB的治疗

1行为治疗

膀胱行为治疗包括膀胱训练、盆底肌锻炼、尿急抑制技术（尿急策略）、自身监控（排尿日记）以及饮食和液体摄入的调节等，这些治疗手段无副作用，可以由非专业人员来完成，能有效地改善 OAB病人的症状。早期的行为治疗主要是通过改变病人排尿的形式来增加其膀胱的容量，重建膀胱的正常功能；随后行为治疗又扩展为对膀胱出口和盆底肌的调节来控制逼尿肌不稳定和尿失禁。

1.1膀胱训练

膀胱训练可以有两种形式：一种是对住院病人进行行为干预。它通过强迫病人延长排尿间期来建立正常的排尿频率，从而恢复正常的膀胱功能。另一种是前一种的改进，通常运用于门诊病人。

在 20世纪70年代和80年代早期，Frewen对急迫性尿失禁的女性住院病人用膀胱训练结合药物治疗7－10天，其中对15－77岁的女性患者治愈率达82％－86％。类似一项对门诊和住院混合病人的研究也显示其治愈率达44％－90％。Frantl等进行的膀胱训练的首次临床试验显示其对尿失禁老年女性的改善率为57％。

1.2 多种内容的行为训练

膀胱训练的主要目标是改变排尿习惯，而行为训练包括盆底肌锻炼，更多的是改变膀胱和盆底肌的生理反应。通过生物反馈或其他指导方法，病人可学会通过收缩盆底肌来抑制膀胱收缩以及其他的抑制尿急的策略。

生物反馈支持的行为训练在一些临床试验中显示其对尿失禁的减少率为 76％－86％。一项对生物反馈支持的行为训练与标准药物治疗的疗效对比研究表明，生物反馈支持的行为训练在治疗急迫性尿失禁中至少与盐酸奥昔布宁具有相同的疗效。该研究还显示行为治疗组中有96.5％的病人希望维持目前的治疗，14.0％的病人希望更换治疗方式；而药物治疗组中仅有54.7%的病人愿意继续目前的治疗，75.5％的病人希望更换治疗方式。

1.3 行为治疗的局限性

尽管行为治疗具有无副作用并且可由 非专业人员操作等特点，但也存在着不少局限性。它主要的局限性在于需要病人的积极参与和配合，如果病人存在认知障碍或不愿意提供每天行为治疗的相关数据，就会大大影响其行为治疗的效果；其次医师对病人进行行为治疗的方法缺乏有效性也可影响行为治疗的应用；另外最近的一项临床试验表明单独的行为治疗对急迫性尿失禁的治愈率仅为 30％，行为治疗需与药物治疗结合才能提高其疗效。

1.4 行为与药物的联合治疗

行为与药物联合治疗是提高 OAB保守治疗疗效的有效方式。一些医师认为药物能放松膀胱从而使患者能更好地从精神上控制逼尿肌收缩。也有一些观点认为药物能抑制逼尿肌收缩，但同时需联合患者积极的行为治疗。

Burgio等对行为和药物联合治疗患有急迫性尿失禁的老年妇女的疗效进行了评价。他们根据尿失禁的类型和严重程度进行分组，并随机给予行为治疗、药物治疗和安慰剂。如果在8周单独治疗后病人感觉不满意，给予联合治疗。总共有197位≥55岁的0AB女性患者参与了这项研究，有35位接受联合治疗，其中有8位经历了先行为治疗后联合治疗，27位经历了先药物治疗后联合治疗。结果显示单独行为治疗尿失禁减少57.5%,而联合治疗则减少88.5%（P=0.034）；单独药物治疗尿失禁减少达72.7%，而联合治疗减少84.3%（P=0.001）。

以上数据显示行为与药物联合治疗对行为或药物单独治疗效果欠佳的患者有较好的疗效，但由于研究的样本量较小，数据并不具有权威性。未来的研究方向主要是进一步揭示行为和药物治疗的机制以及联合治疗优于单独治疗的确凿证据。

2 药物治疗

药物治疗的目的是降低膀胱副交感神经的兴奋性及阻断膀胱传入神经。很多物质参与调节膀胱平滑肌的兴奋性 ,如乙酰胆碱由节后副交感神经释放,是人体膀胱平滑肌收缩的主要神经递质；毒蕈碱受体为主要神经诱导而产生膀胱平滑肌兴奋收缩的受体；嘌呤能系统为一种腺苷酸磷酸调节机制,其功能接近胆碱能受体系统；另一种存在于中枢神经系统中的神经递质是P物质,P物质拮抗剂能抑制动物排尿；小而无髓鞘C类传入神经纤维和大而有髓鞘Aδ神经纤维与中枢神经系统识别膀胱活动密切相关，C类传入神经只有当膀胱受到伤害性刺激后才出现兴奋。

抗胆碱药物尤其是抗毒蕈碱制剂的疗效是唯一被足够的临床实践所证明的。但由于抗胆碱药引起口干、便秘、视力模糊等副作用在一定程度上限制了它的临床应用，而且这些副作用缺乏膀胱选择性。为了减少药物副作用以及对口服药物的抵抗性，新型选择性 M3受体阻断剂（Darifenacin和Solifenacin琥珀酸盐），血管内注射奥西布宁、血管内注射辣椒辣素 (Capsaicin)和Resiniferatoxin (RTX)以及逼尿肌内注射肉毒毒素等治疗方式正处于广泛地研究和临床试验中。

◆专利及保护 我公司研制的咪达那新没有专利或行政保护。