非诺贝酸

◆ 中文名称：非诺贝酸(TriLipix)

◆类别： 3.1类

◆作用用途：联合用药治疗较单独使用他汀类药物显著改善了HDL和甘油三酯水平，较本品单独用药显著改善了LDL。所有联合用药和他汀类药物均具有降低LDL的临床作用

◆新药的临床价值与特点

1高脂血症及其发病机理

高脂血症(hyperlipidemia)是指血浆中胆固醇(cholesterol, C)或/和甘油三酯(triglyceride,TG)水平升高。由于血浆中的C和TG是疏水分子,不能直接在血液中被转运,必须与血液中的蛋白质和其他类脂如磷脂一起组合成亲水性的球状巨分子复合物━━脂蛋白(lipoprotein)。所以,高脂血症实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)-C降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议采用脂质异常血症(dyslipidemia),并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。但是,由于高脂血症使用时间长且简明通俗,所以仍然广泛沿用。

高脂血症是一类较常见的疾病,除少数是由于全身性疾病所致外(继发性高脂血症),绝大多数是因遗传基因缺陷(或与环境因素相互作用)引起(原发性高脂血症)。而实际上,有些病因即可引起血浆胆固醇水平升高,又可同时产生高甘油三酯血症。

2 高血脂的药物治疗现状

　降血脂药物种类较多，分类也较困难。就其主要降血脂功能可分为降总胆固醇、主要降总胆固醇兼降甘油三酯、降甘油三酯、主要降甘油三酯兼降总胆固醇四大类。现代血脂调整药物种类繁多，各有特点，但应从中选择：既能降低血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋。

　白胆固醇(LDL-C)，又可升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用，即全面调整血脂代谢的药物。根据主要治疗作用的不同，调脂药物分为以下四大类：1、他汀类调脂药物：这类药物可使血总胆固醇降低25﹪～35﹪，低密度脂蛋白胆固醇减少30﹪～40﹪，但对降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白胆固醇的疗效略差，所以主要用于高胆固醇血症的防治。这类药物一般只需每天服药一次，以晚餐后服用效果最好。目前我国上市的有6种：阿托伐他汀(商品名：立普妥、阿乐);辛伐他汀(商品名：舒降之、京必舒新);普伐他汀(商品名：普拉固、美百乐镇);氟伐他汀(商品名：来适可);洛伐他汀(商品名：美降之、洛之达)及瑞舒伐他汀。2、贝特类调脂药物:目前我国上市的有3种：非诺贝特(商品名：立平脂、力平之);吉非贝齐(商品名：诺衡)及本扎贝特(商品名：阿贝他)。主要作用是降低血清甘油三酯及升高高密度脂蛋白胆固醇,可轻度降低总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇。主要用于高甘油三酯血症的防治。3、烟酸类调脂药物：上市药物有2种：烟酸缓释片(商品名：本悦)及烟酸衍生物(商品名：乐知苹、益平)。主要作用是降低甘油三酯及升高高密度脂蛋白胆固醇,可轻中度降低胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇。4、其他调脂药物：①胆固醇吸收抑制剂：依泽麦布(商品名：益适纯)主要抑制肠道对膳食和胆汁中的胆固醇吸收而降低血总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇，若联合他汀类药治疗可进一步提高疗效。无严重不良反应。②鱼油制剂：它们都含有从海洋鱼类中提炼出来的多价不饱和脂肪酸，主要可以降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，防治动脉粥样硬化与血栓形成。国产者以多烯康为代表。近年来，许多患者服用的美国“深海鱼油”与“多烯康”同类，并无特殊不同的功效，没有受到推荐。必须指出的是，这类药物可能引起胃肠道出血、肝功能受损甚至视力下降，其安全性与疗效还有待更多的临床验证。③烟酸肌醇酯和以中草药为原料制成的降脂药物，尚缺乏大规模的科学临床验证，难以确定它们的治疗效果，通常不作为一线调整血脂的药物。

◆非诺贝酸的临床优势

疾病患者的甘油三酯和低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。对一些高血脂患者，临床治疗准则推荐采用非诺贝酸类药物与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂。非诺贝酸控释片是首个和迄今唯一获准可与他汀类药物联合使用的非诺贝酸类药品。

美国FDA批准本品上市是基于评价非诺贝酸与各种他汀类药物联合用药疗效和安全性迄今最大的临床研究数据。本品与3种最普遍处方的他汀类药物(罗苏伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀)对2698例混合型血脂异常患者进行了3项12周随机多中心双盲对照的疗效和安全性Ⅲ期临床研究。研究纳入的患者LDL>130mg/dL，甘油三酯>150mg/dL，而HDL男性<40mg/dL、女性<50mg/dL。

总共1911例患者完成了12周的临床研究，而后进入52周长期开放式进一步的研究。此项Ⅲ期临床研究结果均符合其主要治疗目标。联合用药治疗较单独使用他汀类药物显著改善了HDL和甘油三酯水平，较本品单独用药显著改善了LDL。所有联合用药和他汀类药物均具有降低LDL的临床作用。本品与处方量最大的他汀类药物联合用药改善3种脂质的效果较单一用药佳。

◆市场潜力

非诺贝酸剂型有片剂与缓释胶囊，用于混合性血脂异常的潜在治疗。它于2008年12月获得了FDA的批准，与一种他汀类药物联合使用。TriLipix因为是第一及唯一一种被批准这样使用的贝特类药物。随后可能申报其他治疗领域。同时，TriLipix加CrestorTM复方制剂(瑞舒伐他汀)治疗脂质疾病(包括高脂血症)还在进行III期临床试验，Solvay已启动了治疗糖尿病性黄斑水肿的II期试验。

一方面随着我国生活水平的提高，高血脂病人的发病率呈上升趋势随，国内市场将不断扩展；另一方面，他汀类药物在我国的使用日渐普及，而本品与他汀类药物联合用药所取得的良好疗效，以及联用治疗耐受性良好，且安全状况与单独用胆碱非诺贝特及阿托伐他汀无异，随着联合用药的广泛应用，将使胆碱非诺贝特有较好的市场开发前景。

此外，雅培公司还表示，目前正与阿斯利康合作一种同时含有TriLipix和Crestor两种成分的药物，并计划将于明年向FDA提交该药的上市申请。

◆国内知识产权状况

本品目前存在知识产权问题，查到相关专利为制剂专利，但在制剂工艺中可以绕开。

◆国内外上市情况

2008年12月美国FDA批准雅培公司的非诺贝酸片及缓释胶囊(TriLipix)上市，可单独用于治疗LDL-C高、甘油三酯高和HDL-C低的三联体患者，也可与他汀类药物联合用药用于治疗LDL-C高、甘油三酯高和HDL-C低的三联体患者，片规格为35mg和105mg；缓释胶囊规格为45mg和135mg。

◆国内申报情况

目前非诺贝酸普通片有一家申报，缓释片未见申报。