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一、项目概述
1、项目名称：富马酸替诺福韦酯片
2、申报类别：化药6类
3、适应症： （1）HIV-1感染（2）慢性乙型肝炎
4、规格： （1）150mg富马酸替诺福韦酯（相当于123mg替诺福韦酯）
（2）200mg富马酸替诺福韦酯（相当于163mg替诺福韦酯）
（3）250mg富马酸替诺福韦酯（相当于204mg替诺福韦酯）
（4）300mg富马酸替诺福韦酯（相当于245mg替诺福韦酯）
5、用法用量：成年人推荐剂量为每天口服300mg规格一片
二、国内外研究情况及上市情况
替诺福韦酯是美国吉尔德(Gilead)公司开发上市的一种核苷酸类抗病毒药。2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）的感染。
2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝）。
在国内，商品名为韦瑞德的富马酸替诺福韦二吡呋酯片与2008年获得批准进口。目前国内多家企业已在申报富马酸替诺福韦二吡呋酯片。
三、知识产权情况
替诺福韦酯在中国的核心专利有两个即CN100384859C和CN100383148C，分别保护了替诺福韦酯化合物、富马酸替诺福韦酯盐及其晶型。这两个专利都已授权，到期时间为2017年7月25日和2018年7月23日。按理在此时间前未经吉尔德公司许可，任何企业不得生产销售替诺福韦酯及其盐及其制剂。但是同族的四个美国专利US5992695，US5935946、US5977089和US6043230，在美国受到了严重的挑战。非营利性组织PubPat早在2007年就向美国专利商标局申诉，认为吉尔德公司获得这四个专利理由不充分，是不应该的。2008年1月美国专利商标局一度宣布这四个专利无效。不过在2008年10月，美国专利商标局又认为经过修改后这四个专利是有效的。PubPat并未放弃，诉讼还在进行之中。有报道，世界最大的仿制药公司以色列TEVA也已加入到这场诉讼中，分别于2008年5月、2008年11月和2009年4月对替诺福韦酯、替诺福韦酯+恩曲他滨及替诺福韦酯+恩曲他滨+依法韦伦的专利提出挑战。根据美国法律预计此项诉讼将会延续三—四年。从网上检索到CIPLA等三家公司研发的替诺福韦酯仿制药已获得FDA的临时性批文，一旦诉讼结束，即可上市。如果美国上述四个专利被无效，替诺福韦酯在中国的两个核心专利也将不保，意味着替诺福韦酯及其盐及其制剂的仿制药有可能在专利到期日前，提前在中国上市。
四、替诺福韦酯在治疗乙肝方面的优势
乙肝是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的流行性传染病，我国是高发区。根据2002年全国乙肝病毒（HBV）感染者血清流行病学调查，HBsAg的流行率为9.09％，即约有1.2亿人携带HBV，其中慢性乙肝患者约3000多万。我国每年有30万以上人死于乙肝相关性并发症，其中慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％-2％、14％-20％和70％-86％。
HBV的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素。目前杀灭HBV的药物有四种即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这类药物因其具有迅速抑制HBV复制，降低病毒载量，促进HbeAg血清转换，改善肝组织炎症坏死病变，延缓肝纤维化进程的作用，以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特点，已广泛应用于临床抗HBV的治疗。但是应用几年后，也遇到了越来越多的治疗问题：首先是耐药性问题特别是合并人类HIV感染后的耐药性，已成为临床医生的棘手问题。据报道服用拉米夫定，一年后耐药率为25%，四年后高达80%以上。其次是肾毒性问题，阿德福韦酯由于肾毒性的原因，其使用剂量无法超过30mg，限制了杀毒效能。
替诺福韦酯是经美国FDA和欧盟EDMA批准即可用于HIV感染又可用于HBV感染的少数药物之一，因此是HIV/HBV合并感染重要的治疗药物。替诺福韦酯对于大多数耐核苷酸类药物的HBV和罕见的（3%）经96周治疗后的K65R耐药突变都有很好的抗病毒活性。五例经拉米夫定治疗2-3年失败的HIV/HBV混合感染者，血清HBV载量均>20X106 copy/ml，并持续至少一年，其中四例HbeAg阳性。加用替诺福韦酯后，经24到30周治疗，患者HBV载量降至均数为5460 copy/ml（4000-7800），前后对比差异显著。10例经拉米夫定治疗出现耐药，换用阿德福韦再次出现耐药的慢性乙肝患者，经替诺福韦酯单一治疗，至12个月时HBV DNA下降4.4log10 copy/ml，治疗17个月时，5例患者HBV DNA<400 copy/ml。整个治疗过程，无患者出现病毒学突破。在回顾性研究中发现替诺福韦酯对HIV/HBV合并感染中HBV病毒载量有强效的持续的抑制作用，包括对拉米夫定耐药的毒株和前C区突变。Lacmbe et al通过HIV/HBV合并感染中的HBV消退动力学研究也证实了这一点。
替诺福韦与阿德福韦体外抗HBV的活性相似，但肾毒性前者远小于后者。阿德福韦酯当剂量高于30mg/天时，即可出现肾毒性，一般常用剂量为10mg/天，替诺福韦酯临床剂量则为300mg/天，故较阿德福韦酯有更强的抑制HBV的作用。有病例报道，接受替诺福韦酯治疗出现病毒学应答的患者换用阿德福韦酯后，易出现HBV反弹，但换回替诺福韦酯则HBV再次被抑制。替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗慢性乙肝的疗效比效结果显示替诺福韦酯明显好于阿德福韦酯。有学者认为两个药物结构相似，体外抗HBV活性相似，临床疗效的差异是由于不同的剂量形成的。
2008年英国学者Dakin et al在国际肝病杂志（J. Hepatol 2008; 48:S210）发表了一篇论文，运用混合治疗
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