百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司（"百奥赛图"）全资子公司祐和医药今日宣布其自主研发的YH003（CD40单抗）联合帕博利珠单抗（PD-1单抗）和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤的中国II期临床试验（编号为YH003006）于2022年6月23日完成首例患者给药。
这是一项多中心、单臂、开放标签的II期研究，旨在评价 YH003 联合帕博利珠单抗和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤患者的有效性和安全性。
该临床研究每个受试者将接受0.3 mg/kg剂量的YH003，200mg剂量的帕博利珠单抗和200mg/m2剂量的白蛋白紫杉醇联合治疗，每三周为一个疗程，以评估抗肿瘤活性和安全性。
"黏膜型黑色素瘤是一个恶性程度高，病情凶险，目前没有很好的治疗，预后很差的黑色素瘤亚型。"著名肿瘤专家，本项研究的主要研究者，中山大学附属肿瘤医院张晓实教授如是说，"既往欧美的黑色素瘤临床试验，多数不入或限制入黏膜型黑色素瘤患者，导致目前缺乏高级别循证医学证据支持免疫治疗黏膜型黑色素瘤。在欧美地区，黑色素瘤皮肤型多见，黏膜型较少，而在中国和东亚，黏膜型黑色素瘤发病率很高。在世界范围内，缺乏有效的治疗黏膜型黑色素瘤的药物，在中国由于患者多，未满足的医疗需求更大。"
百奥赛图副总经理，祐和医药首席执行官兼首席医学官陈兆荣博士表示："YH003在之前的I期临床试验中，展示出非常好的耐受性和安全性，并对恶性黑色素瘤，胰 腺癌等肿瘤显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。我们期待YH003、PD-1单抗和化疗的组合能够挑战更困难的肿瘤适应症，在黏膜型黑色素瘤患者中显示出良好的疗效和安全性，让中国乃至全球患者获益。"
关于YH003
YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激动型抗体，通过特异性结合CD40受体，促进抗原提呈细胞的活化，正向调控抗肿瘤T细胞的效应活性。 CD40对免疫反应的启动和扩展至关重要。迄今为止的研究显示CD40的激活是一个肿瘤免疫疗法中除PD-1外最关键的调节点之一，可以将缺乏免疫细胞浸润的冷肿瘤有效转化为对肿瘤免疫疗法有良好反应的热肿瘤，但该靶点难以避免的毒性让整个领域在过去的二十年中无法有效破解而畏难不前。
基于百奥赛图的人源化小鼠模型资源和独特的体内药物筛选策略，在临床前抗体筛选阶段充分利用百奥赛图自主研发的CD40人源化同源肿瘤移植模型，快速在小鼠体内筛选到完全抑制肿瘤生长，同时又没有肝毒性等副作用的单克隆抗体YH003。同时，YH003抗体具有很好的特异性和人猴交叉识别性。IgG2亚型设计避免了抗体的ADCC效应，使得YH003在体内有更长的半衰期，增加了治疗窗口。
无论是单药还是与抗PD-1单抗药物联合使用，YH003在小鼠体内对多种肿瘤模型都表现出了强大的抗肿瘤效果。小鼠药效学研究表明，YH003显著增加了肿瘤浸润细胞中的抗肿瘤T细胞的比例。安全性方面，在小鼠体内，罗氏开发的CD40激动性抗体（Selicrelumab）在高剂量下有非常明显的转氨酶升高的肝损伤现象，和严重的细胞因子释放相关的毒性。但在头对头的比较中，高剂量的YH003并没有转氨酶升高的迹象，说明YH003在肝 脏方面没有毒性或毒性很小。猴体内的安评试验也再次证明了YH003即使在很高的剂量下，仍体现出很好的安全性。
在澳洲开展的I期剂量递增研究（方案编号：YH003002）显示，YH003联合PD-1单抗（Toripalimab，特瑞普利单抗）在晚期实体瘤患者中具有出色的安全性和有效性。截至2022年4月3日共入组了26例受试者，均是接受标准治疗后进展或对标准治疗不耐受的晚期实体瘤患者。患者接受过3线（中位数）治疗（范围1–7），26名入组患者中有11名曾接受过免疫治疗（PD-1、PD-L1或PD-1/CTLA-4双抗等）。YH003从0.03mg/kg爬坡至3.0 mg/kg仍没有达到最大耐受剂量。2例发生与YH003相关的3级AE，分别为中性细胞减少症和转氨酶升高。没有>=4级AE发生。所有受试者中仅观察到1例DLT事件，无药物相关性SAE发生。 19例影像学可评估的受试者当中，3例PR （ORR=15.8%），4例SD （DCR=36.8%）。在人的临床研究中，进一步确认了YH003没有转氨酶升高和在肝 脏方面的毒性，也没有细胞因子释放相关的不良反应。
目前，YH003的国际多中心II期临床研究正在进行，旨在评估YH003联合PD-1单抗治疗PD-(L)1耐药的不可切除/转移性黑色素瘤患者，YH003联合PD-1单抗二线治疗不可切除/转移性胰 腺导管腺癌（PDAC）患者，以及YH003联合PD-1单抗和化疗一线治疗不可切除/转移性PDAC患者的疗效和安全性。
