2018版基药目录的修订紧密贴合临床需求和儿童发病特点。儿童呼吸系统疾病患病率高居榜首，其中以感冒发烧、咳嗽、支气管炎、哮喘、肺炎等疾病最为常见。位列第二的疾病类型是儿童消化系统疾病，最常见的疾病种类包括消化不良、儿童腹泻、胃肠炎等。这两类是儿童常见病用药的主要构成部分，在儿童处方药中占比也最大。
2019年8月27日，国家卫健委发布《第三批鼓励研发申报儿童药品清单》，清单共有37种药品，除了上述儿童常见病用药，如阿司匹林、甲硝唑，此次清单含有较多心血管系统用药、性发育用药、神经系统用药和罕见病用药。
图2 第三批鼓励研发儿童药品清单
四氢生物蝶呤（BH4）用于治疗苯丙酮尿症，患者BH4合成或代谢途径中某种酶的先天性缺陷，导致苯丙氨酸代谢障碍，出现严重的神经精神损害。2018年5月11日，该疾病被列入国家卫健委联合制定的《第一批罕见病目录》。默克的科望为BH4替代治疗用药，国内临床研究表明，对于BH4缺乏症患儿在进行相应的药物口服治疗后，患儿临床症状好转，尤其是3个月内及时治疗的患儿，其智力发育接近正常儿童。
噻吗洛尔在小儿人群中的治疗具有安全性，小儿眼科医师将其作为青光眼的一线治疗药物已经超过30年。研究证实，局部使用马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴幼儿血管瘤具有安全、有效且价格便宜等优势，美国儿科医师协会将其推荐为治疗表浅型局限性婴幼儿血管瘤（面积较小）的首选用药之一。目前国内尚无商品化噻吗洛尔凝胶制剂，市售马来酸噻吗洛尔滴眼液为水溶液制剂，使用不方便，剂量不容易掌握，长期使用会致皮肤干燥、脱皮。
对比之下不难看出，2018年基药目录新增的儿童用药是为了满足基础临床需求，在此基础上，《第三批清单》中的苯丙酮尿症、杜氏肌营养不良、婴幼儿血管瘤、性早熟、癫痫等疾病药物则以查缺补漏为主。儿童作为祖国的未来和希望，其中的每一个小群体更不能被忽视。《第三批清单》反映了临床需求甚为迫切的儿童疾病领域，药物可及性问题亟待改善，企业大有可为。
真实世界证据助力研发
市场价值加速转化
进入医保目录，纳入优先审评审批，很大程度上解决了儿童药生产企业面临的成本高和长周期问题，消弭了企业的后顾之忧。不过儿童药研发还有一个现实问题，与成人试验相比，儿童临床试验常常难以开展，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价不足。
针对企业面临的现实挑战，国家药品监督管理局于2020年8月发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审批的技术指导原则（试行）》。真实世界研究（Real-World-Research/Study，RWR/RWS）作为新研究方法的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。
真实世界证据并非简单的数据采集，而是在真实医疗环境中获得质量可靠的数据，正如《指导原则》指出，儿童药物研发应始终围绕一个核心，即提供儿童临床合理用药的研究证据。基于此，《指导原则》归纳了在儿童药物研发中真实世界证据较常应用的五大情形：
（1）长期用药风险监测，如药物对儿童生长发育的影响；
（2）为满足儿童多样化需求的合并用药、合并用食物等研究；
（3）临床实践中已积累大量数据，预期可以提供针对具体问题的充分证据，如超说明书使用剂量的安全有效性数据、合并用药数据等；
（4）经过外推模型确定的儿童剂量，在外推可靠性高，安全性风险小的情况，可作为批准或条件性批准的验证证据；
（5）难以在某年龄段人群中独立开展RCT或某年龄段人群无法参与关键RCT，如早产儿、新生儿等。
目前，提供安全性证据是真实世界证据在儿童药物研发中最常见的应用模式，此外就是支持用药方案优化：比如扩展或缩窄适用人群（如向低龄儿童扩展）、优化给药剂量或频次（如根据kg体重细化剂量）、完善或修改给药操作或流程（如与不同类型果汁、果酱等同服）等。
《指导原则》为企业提供了真实世界研究在儿童药物研发中的应用范围和时机，通过将真实世界证据与传统临床试验有机结合，二者“互为补充，互为支撑”，企业可有效节约儿童研究资源，提高数据质量和研究效率。
随着儿童用药短缺问题得到高度重视，二胎和三孩政策的有序开展，我国儿童药市场需求不断增加。行业预计，2022年我国儿童药市场规模将超过2000亿元。同时，儿童药市场供给侧改革和转型升级也将迎来爆发。
后记：传统临床试验和真实世界研究是“互为补充，互为支撑”的关系，并且在新药上市申请中，真实世界证据不可取代传统临床试验。因此，对于儿童药物研发，企业只有踏踏实实做好传统临床试验，才能不断创新和可持续发展。
