我国创新药经过短短几年的蓬勃发展，极大展示了中国制药行业的创新潜力。根据GBI数据，目前我国大约60-70家本土生物科技公司已在欧美为主的国际市场进行中长期临床研发和商业化发展布局，包括百济，信达，荣昌，君实和诺诚健华等。国际经验表明，没有国际市场支撑，任何国家的一款高价值创新药很难实现规模效益并发展壮大。
中国生物科技企业如何走出国门，融入世界前沿科技，掌握国际游戏规则，参与国际竞争，我们可能还有较长一段路要走，很多需要学习的地方。
本文尝试讨论中国生物科技企业出海方向，结合近期信达的美国FDA申报失利情况，笔者提出几点体会，希望带来一些启示。
第一，我国生物科技企业出海，策略是避免同质化竞争，首先是临床优势，然后是价格优势。
今天，全球依然缺少像丙肝抗病毒小分子药物，能够治愈一些疾病，具有较高临床价值，有显著临床差异化的创新药，尤其是解决人类未满足需求创新药品。突破性创新药就像稀缺物质（scarcity commodity），越稀缺，价值就越高，价格就越贵。
根据FDA一份报告1，目前传统小分子药物疗效有限。我们在众多领域还有未满足的治疗需求，众多疾病有效治愈率低，需要通过研发产生突破性技术创新。例如，无效治愈率在忧郁症为38%，哮喘为40%，心率不正为40%，糖尿病为43%， 偏头痛为48%，关节炎为50%，骨质疏松症为52%， 老年痴呆症为70%，肿瘤为75%。这些疾病无法治愈严重影响患者生活，危及生命，影响人类健康。
第二，我国生物科技企业走国际化道路，价格优势也很重要。
今天，全球面临医疗卫生开支快速上涨趋势的共同挑战，美国也不例外。2000年中期以来，欧美国家医疗技术（Advanced therapies）快速出现和有限医疗资源支付的矛盾开始变得明显。
2019年OECD报告预测2，未来15年，几乎每一个OECD国家的医疗卫生开支增长率将超过GDP增长率，OECD医疗卫生开支占GDP比重从2019年的平均8.8%上升到2030年的平均10.2%。
美国是创新药强国并拥有全球最先进的医疗技术，同时也是医疗卫生开支占GDP比重最大的国家，2018年为16.9%，到2030年美国医疗卫生开支占GDP比重将达到20%。医疗卫生开支高速上涨已经对各国医疗系统造成巨大支付压力，加上2020年以来新冠疫情持续反复，加剧全球经济下滑，医疗资源更为紧张。在全球拥抱医疗创新技术的同时，各国政府也在为高昂费用发愁。尤其是突破性的创新药，昂贵的支付费用成了全球控费的难题。
减少医保支付压力和患者负担是共同的挑战，近年来，欧美国家对昂贵突破性治疗，上市时间短，疗效有待进一步证明的创新药，多为罕见病和肿瘤药品，采取创新准入的方式，取得较好的效果。如对临床亟需的创新药，采用风险分担医保支付模式，根据真实世界数据进行降价评估和报销决策，有些是按疗效付费协议，有些是财务风险分担，如量价挂钩协议。
因此，只要是高质量的创新药品，又是临床亟需，很难想象哪个国际市场会拒绝一款有突破性创新，对当地患者获益巨大，加上价格优势的药品，即在临床优势的基础上，价格优势可以促进产品竞争优势最大化。
第三，赢得本国市场是国际化的基础，只有自己足够的强壮，才能经受世界风云变化。
1.本土市场表现会在国际市场有所联动反应。
在今天全球互联网的高度信息化时代，医药全球市场变得更为联动，药品质量标准在联动，药品价格也在联动。如各国政府在制定本国新药价格上，除了药物经济学评估，更多开始采取全球市场参考价。此外，在北欧地区，通过国家联盟，也开始联动药品经济学评估标准，通过联合谈判，统一医保支付标准。
例如，FINOSE是由芬兰、挪威和瑞典之间的HTA合作网络。实际上，合作意味着这三个机构将为新上市药品撰写联合评估报告，其中包括相关的临床和健康经济评估。如果EUnetHTA有可用的联合相对有效性评估报告，可作为FINOSE的联合健康经济分析的依据。
因此，任何市场的每一项新技术的研发进展情况，同类竞争和同质化程度情况，开展临床试验的质量，数据质量和统计方法的讨论，以及医保谈判价格都会在国际市场引发关注和产生效应（Chain Reaction）。
近两年来，由于创新药发展初期，创新药在以license in为主导的同靶点同机制研发模式下，导致是低水平的研发，同质化竞争和研发拥挤赛道，引发很多业界讨论和反思。这些讨论通过信息传递会产生全球效应，不可避免对外部市场带来担心和信心不足。
2.在本土市场按国际最高标准要求，没有次标准（sub-standard）。
任何有出海计划的企业，在对待药品研发的理念上，只有在本土市场按国际最高标准要求，做到100%全面，客观和优秀，才能在国际市场不被打折扣，不被困扰，因为科学的标准只有一个，没有sub-standard。只有按更高标准去做，只有久经百炼的好药，才能行万里路。
3.本土创新生态顶层设计是创新突破和国际化的最大信心。
今后，企业在全球的国际化竞争策略一定是临床和价格双重优势竞争。第一，我国制药创新程度大幅提升亟需解决的是加大政府对新靶点和新机制的基础研究投入，落实创新激励机制的实施。仅靠企业研发创新的激情和能力是不够的，市场和技术推动政策改变是有限的。第二，仅靠各部委的努力也不够，没有形成国家顶层层面的行业发展目标和策略；没有政策之间合力，部委之间各项政策很难协调，共同支持创新药发展具有挑战。
4.本土价格不是越低越好，价格优势应为合理的价格优势。
在临床优势的基础上，价格比竞品低，同时取得optimal pricing，企业有足够的利润投入更创新的药品研发。因为新产品以过低的价格进入国际市场，有时会让第三方监管机构和社会产生一种对产品质量和疗效质疑，也不是最合理的价格策略。
5.更高标准国际临床试验需要更多回报和研发投入。
经两轮医保谈判，加上同类药品激烈竞争，导致部分创新药不断降价，企业利润不断缩水。例如，我国PD-1同类药品的价格大大低于国际同类品种。以百泽安和欧狄沃两种PD-1单抗为例，中国的PD-1单抗百泽安价格上仅是主要欧洲市场国际价格的18.07% （按单价/mg计算），年治疗费用是德国、日本、瑞士和法国同类适应症（尿路上皮癌，非小细胞肺癌）的9.33%、10.72%、9.00%、11.57%。
第三方数据显示，每增加一个国际多中心新适应症临床试验，企业大约需要增加2亿-3亿美金的研发投入，尤其在国际市场，开展头对头临床试验比较，耗资很大。这对刚刚起步的本土初创企业，在低价格的模式上发展将是艰难的，在这样一场持久的马拉松比赛，如何追赶，值得深思！
第四，时时关注国际市场特点和监管趋势复杂性，才能化挑战为机会。
在关注和讨论信达案例时，多数反馈这次失利对中国企业国际化道路是一次深刻的学习机会，笔者认为除了提升自我研发水平，了解当地政策取向，游戏规则特点和监管要求趋势也同样重要。以美国为例：
1.美国作为全球制药创新大国，对本土创新药的鼓励和保护政策远远高于任何国家。
80年代后期，美国创新地位逐步取代欧洲，成为世界创新药大国，这也是为何每年57%的获批新药都来自美国，2020年，全球销售最好的重磅药品，15个来自美国制药公司。同时，美国本土市场的销售收入在15个重磅药品中占比，至少在50%以上，多个重磅药品在美国本土销售额高达80%以上，美国市场利润远远高于其它市场。
2.美国创新保护的重要措施是允许企业自主定价，严格的专利保护制度，给予创新药价格保护较长的生命周期。
但是，近几年美国政府也为高昂处方药费用困扰，改革呼声不断。美国处方药价格在过去10年提高4-5倍（包括应对通货膨胀的价格上涨），美国人均药品消费是OECD国家的两倍。一些救命药，如修美乐和丙肝药品（丙通沙等）的价格高于其他国家。
为此，美国政府面临压力，尤其是美国老龄群体面临纳入Medicare处方药的价格和药费的逐年上涨压力。为此，美国联邦政府收到多项不同改革方案，包括建议美国政府介入Medicare Part D的部分在市场销售已久药品，与药企进行价格谈判，限制Medicare 个人自费额度 （cap on out-of-pocket cost） ，取消药品Rebate，降低list price 。长远建议也包括采取国际参考价， 参考欧洲药品价格，引进药物经济学评估，改革美国专利制度，降低过度专利保护标准，减少专利药品市场独占期，促进市场竞争，鼓励仿制等措施。
3.美国药品价格改革方案迟迟未出台，重要原因之一在于美国部分国会议员提出过度谈判降价不利企业发展。
一项在2020年由特朗普总统提议，拜登总统也反复支持的改革美国药品价格总统行政命令（Presidential Executive Order）--允许美国Medicare代表政府与药企谈判，降低药品价格。原计划2021年底要形成法案， 但去年除了10月份修改新版外，目前最终改革方案迟迟未出台。
根据2021年11月4日发表在“Forefront”Understanding The New Price Reform Deal”的一篇文章，文章提到美国药品价格改革草案没有暂时没有纳入President BidensBuild Back Better Agenda.文章中有一段重要的表述“In response to the concerns of some members of Congress about the impact drug price negotiation could have on the pharmaceutical industry， the new agreement’s negotiation provisions are narrower in ways that will decrease the potential impact of the negotiated agreement”。
文章特别提到，出于对美国创新保护，部分美国国会议员提出过度谈判降价不利企业发展。同时，对刚刚上市不久的创新药采取在发展早期避免谈判降价的保护措施，如建议小分子药品上市9年之后，和生物药上市12年后才可以纳入谈判。谈判重点药品应聚焦在市场销售数十年，销量大，没有竞品，或很少有竞品的药品（如Humira， Revlimid as post-exclusivity drugs）。
文章认为，方案内容修改后更为缓和的降价措施是来自美国各方压力的一个妥协。其中，来自于药品研发界呼吁保护研发和创新的声音也很高。例如，代表全球先进研发药企的美国药品研发和制造协会组织（PhRMA）提到：
“PhRMA concluded that H.R. 3 “could have devastating impacts on American patients， jobs and medical innovation.”
But PhRMA continues to criticize the scaled-down negotiated agreement on the grounds that “it will upend the same innovative ecosystem that brought us lifesaving vaccines” for COVID-19， threatening that it will leave “many patients facing a future with less access to medicines and fewer new treatments.”
由于修改后的方案（Scaled-down version）变更为更缓和降价措施，文章总结带来的总体药品降幅将大大减少（纳入谈判药品数量减少）。
第五，几点启示
尽管多年来，美国创新药政策对价格支持被认为是直接导致药品可负担性的重要原因，常为美国公众批评。美国大众为创新付出的代价的结果，是支付比其它发达市场同类药品高出2-3倍的价格。但是，由于是市场经济为主导的医疗体系，美国对创新保护和对价格的维护似乎还是趋于稳定。对于创新药，between access and innovation，美国在努力提高Access时，会尽量考虑保护创新和维护价格为主要目标。
美国药品价格改革依然错综复杂，最终改革方案如何，将影响世界新药研发的进程，也会影响中国药企国际化的策略。
对中国企业出海，如仅仅以低价优势在临床需求不大，或同类品种或同适应症较多的国际市场上竞争，需要提前关注国际监管方的态度和支付意愿，特别需要关注低价格竞争将如何影响美国对创新保护和全球价格体系维护目标。
我国创新药发展类似其他行业走过的路，从借鉴、引进学习、模仿，到本地化创新（Adaptive innovation），最后发展到突破性的原始创新（Disruptive innovation），是一个学习、探索和不断发展壮大的过程。不论未来如何，中国创新药要在国际市场崛起，只有突破现有创新发展观念和支付模式，及时洞察和应对国际挑战，才能有所发展。一句话，只有通过创新才能顺利出海，使得我国医药产业更加强大起来。
1. US Food and Drug Administration， Paving the way for Personalized Medicine” FDA’s role in a new era of medical product development， October 2013.
2.OECD Health Policy Studies， Pharmaceutical Innovation and Access to Medicines （2018）
注：感谢Robert Mctiernan of GBI对本文提供文献和数据支持。
