在单抗、双抗、ADC等大分子药物逐渐大行其道的背景下，小分子药物借由PROTAC这一突破性新技术再度成为焦点。
经过20年的发展，PROTAC技术吸引力了众多药企的关注，例如辉瑞、拜耳、诺华等跨国大药企；恒瑞医药、百济神州、海思科等等国内药企也有布局。
近日，PROTAC领域明星公司Arvinas的联合创始人之一，耶鲁大学的Craig M. Crews教授和合作伙伴联合在Nature Reviews Drug Discovery上发表综述，总结了 PROTAC 前20年的发展情况，并讨论了未来 20 年PROTAC的四大发展方向。
众所周知，许多在癌症和其他疾病中发挥着关键作用的靶点难以成药，其中一些是由于活性位点宽而浅，难以与小分子桥接；还有一些则具有“光滑”的表面，几乎没有小分子可以结合的位点。
但随着PROTAC技术的不断发展，这些不可成药的靶点也变得触手可及。
蛋白降解靶向嵌合体技术（PROTAC），是利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近，利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。药物由3部分组成，即一端是特异性E3泛素连接酶配体，另一端是靶蛋白的特异性配体以及中间的linker，从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”。
与传统小分子药物不同的是，PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合，就能将致病靶点降解。通过摧毁而不是抑制蛋白质靶点，不可成药和耐药性问题迎刃而解。
与目前主要的药物开发技术相比有如下特点：
Proteinix公司的研究人员1999年递交了基于泛素机制使用小分子化合物降解特定蛋白的专利申请。两年之后，耶鲁大学的克雷格·克鲁斯（Craig Crews）和加州理工的雷蒙德·约瑟夫·德沙伊斯（Raymond Joseph Deshaies）在2001年PNAS论文报道基于多肽的双功能小分子诱导metaP-2蛋白降解，并正式提出PROTAC概念。但由于多肽化合物很难以进入细胞，第一代PROTACs宣告失败。
直到2008年，Crews团队基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2设计出了可用于降解雄激素受体(AR)的第二代PROTACs。2015年Crews团队则基于新型E3泛素连接酶VHL和CRBN配体设计出使多种蛋白的水平降低超过90%的新一代PROTACs。
过去几年，PROTAC技术已基本成熟。作者提出，PROTAC领域的下一个里程碑将集中在以下四个方面，即确定最 佳的蛋白降解靶点；扩大E3连接酶在临床上的应用范围；将临床治疗范围扩展至肿瘤学以外的疾病；开发其它PROTAC模式。
1.确定最 佳的蛋白降解靶点
第一波临床阶段的蛋白质降解剂选择的是已经过临床验证的成熟靶点。针对靶点开发的产品已取得了一定的成功，PROTACs 作为一种治疗方式的潜力得到了验证。然而，该技术真正的前景是让那些不可成药的靶点成为可能。
文章提出了“PROTAC 靶点的原则”（见下图），包括：通过过表达、突变、聚集、异构体表达或细定位而脱离自然状态的改变，以功能获得性的方式导致疾病；具有E3连接酶可接近的结合表面；理想情况下，有一个能够进入蛋白酶体的无结构区域。
对靶向治疗产生耐药性突变的蛋白质、具有骨架功能的蛋白质和其它治疗模式“不可成药”的蛋白质也可能是适合的PROTAC靶点。
2.扩大E3连接酶在临床上的应用范围
人类基因组编码超过600种E3泛素连接酶，然而目前用于PROTAC设计的E3连接酶仅少数几个(VHL, CRBN等)，如何拓展可用于PROTAC技术的E3泛素连接酶也是PROTAC所面临的挑战之一。
作者提出可以从以下几个途径寻找新的E3连接酶。
一种实用且有价值的途径是寻找广泛适用、普遍存在的连接酶，类似于 CRBN 和 VHL。它们可以与任何靶点蛋白配对，从而可以不受限制地应用于多个治疗适应症。
另一种方法是，基于连接酶具有的关键特征，例如组织和细胞特异性、肿瘤富集和肿瘤必要性，可以为针对特定领域的蛋白降解疗法提供开发机会。有趣的是，一些连接酶表现出“反向特异性”（在特定组织或细胞类型中的低表达），这也可能对蛋白质降解剂带来机会。
此外，精准靶向蛋白降解的另一个新前沿是特异性靶向肿瘤细胞的PROTAC分子，可以通过靶向肿瘤特异性或在肿瘤富集的E3连接酶来实现。
3.将临床治疗范围扩展至肿瘤学以外的疾病
到目前为止，蛋白降解剂的研究主要集中在肿瘤领域，但由于蛋白降解剂可能降解任何选择的目标，其应用范围可以更广泛。事实上，近年来蛋白降解剂在肿瘤学以外的领域也在逐渐得到应用，例如在神经退行性疾病、炎症/免疫学领域已有所突破。
在免疫检查点抑制剂获得成功之后，开发能够激发抗癌免疫反应的小分子药物是药物开发的一个重要领域。PROTAC分子具有以小分子药物的模式激活免疫细胞，模拟PD-1/PD-L1靶向疗法效果，成为潜在“first-in-class”疗法的潜力。最近，靶向MAP4K1的PROTAC分子已经表现出可喜的临床前活性。
PROTAC分子的关键性特征之一是能够降解因为没有活性位点而不被传统小分子抑制剂靶向的蛋白。这一特征让在多种神经退行性疾病中积累的蛋白（比如Tau蛋白）成为潜在靶点。
4.开发其它PROTAC模式
除了PROTAC，还有各种新颖的蛋白降解技术被开发，进一步扩展了该技术可以靶向的靶点范围。
作者定义了三种类型的 PROTAC：传统的小分子PROTACs，多肽或其它生物制品的PROTACs ( bioPROTACs )，以及同时包含多肽和传统小分子“弹头”的PROTACs ( hybrid PROTACs )。
bioPROTACs是基于基因编码直接将肽、融合蛋白、以及寡核苷酸与 E3 连接酶融合，通过肽或蛋白识别域结合并降解目标蛋白。由于 BioPROTAC 依赖于基因编码，因此存在一定的局限性。
