近日，复星医药发布公告称，控股子公司江苏万邦靶向SGLT-2抑制剂万格列净片处于Ⅰ期临床试验阶段。近日，江苏万邦决定终止该新药的临床试验及后续开发。截至目前，本款新药项目累计全部研发投入约为人民币5523万元。
与此同时，恒瑞医药也发公告称，1类化学药脯氨酸恒格列净片获批上市，这也是我国目前首个获批的国产创新SGLT2抑制剂。截至目前，恒瑞在脯氨酸恒格列净相关项目累计已投入研发费用约2.7亿人民币。
不过口服降糖药市场显然不只这两个动作，南京正大天晴以仿制3类报产的西格列汀二甲双胍缓释片近日进入行政审批阶段，有望于近日获批上市。
在这个群雄逐鹿的降糖领域，到底有过怎样的风起云涌？
千年消渴病，百年胰岛素
糖尿病，在我国中医学中一般归类为“消渴病”或“糖络病”。相关症状描述有实证可考的是发掘于马王堆汉墓的《五十二病方》，距今约两千两百年。在之后的医书《黄帝内经》中也有关于糖尿病“三多一少”的症状描述。而在西方，被誉为“医学之父”的希波克拉底也记述了许多以大量排尿和消瘦为临床表现的病例。但是，直到18世纪，苏格兰医生威廉·库伦在爱丁堡大学任教期间，正式提出dibetes应该分为diabetesinsipidus（尿崩症）和diabetesmellitus（糖尿病）两种。也是从此时开始，对糖尿病的科学研究才逐渐开展起来.
不过，糖尿病的第一代治疗药物胰岛素的发现要等到整整一百年前，1921年加拿大医生班廷和贝斯特利用暑假时间，借用麦克劳德教授实验室成功提取出有活性的胰岛素。仅仅六个月后，胰岛素就开始用于临床。到了1923年10月，班廷和麦克劳德因“发现胰岛素”这一历史性成果获得诺贝尔生理学或医学奖，这也是诺奖历史上最快的一次。
从此以后，胰岛素开始不断迭代。第一代胰岛素主要来自猪、牛等家畜的胰腺，这些胰岛素极易激活人体免疫反应，导致人体过敏；到80年代，得益于基因工程重组DNA技术的发展，第二代胰岛素——生物合成人胰岛素开始进入市场；进入20世纪末，人们对胰岛素结构和理化性质开始了深入研究，科学家通过修饰胰岛素的肽链获得了第三代胰岛素——胰岛素类似物，它们能够更好的模拟生理性胰岛素的分泌、更低的夜间低血糖风险加精细、有效的在人体内发挥作用。但是，由于胰岛素是生物大分子，没有办法通过肠道吸收，所以开发口服降糖药成为了人们迫切的需求。
千帆过尽，二甲双胍独领风骚
目前市场上口服降糖药物琳琅满目，二甲双胍当仁不让是其中最耀眼的明星。作为与胰岛素同时期诞生产品，其命运却与胰岛素大相径庭。二甲双胍最早起源于山羊草，1922年就有文献报道二甲双胍这一化学实体，七年之后，在兔子身上发现了其降糖作用。但当时胰岛素风头正盛，二甲双胍这一作用就被雪藏了。1957年二甲双胍首次被用于临床，14年后才在加拿大获批上市，而被美国FDA批准上市就要等到近四十年之后的1994年了。而如今，虽然二甲双胍的作用机制不甚明朗，但它不仅是的一线用药和药物联合中的基本用药，也在长期的临床使用中发现了治疗脱发、抗衰老、减肥等一系列潜在新作用。由PDB数据库查询得知，二甲双胍及二甲双胍联合用药在2020年样本医院市场中占整个口服降糖药的32.86%。
就在二甲双胍被雪藏的日子里，降糖新势力磺酰脲类、格列奈类胰岛素促泌剂悄悄地崛起了。1942年，法国医生Janbon发现磺胺类药物会引发患出现严重低血糖反应，打开了磺脲类（SU）药物的结构研究之门。1956年，德国Franke和Fuchs两位教授成功合成了第一代治疗2型糖尿病的磺脲类药物甲苯磺丁脲。此后十年，磺脲类药物发展到第二代，格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等被陆续发现，至今依然受到广大医生和患者的欢迎。磺酰脲类、格列奈类药物都是通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素发挥作用。
当以上三款药物都在体内奋战时，拜耳公司把目光转向了外环境。1977年，拜耳公司研究员从游动放线菌株的假性四糖的次级代谢产物中发现了阿卡波糖，它主要是通过抑制α-葡萄糖苷酶来延缓肠道内淀粉类食物分解为葡萄糖来发挥作用。但是由于欧美人群中食用淀粉类食物占比不高，拜耳只好在东亚和东南亚这些以米面为主食的地区大力推广。也正因为如此，1994年阿卡波糖进入中国市场，1995年美国FDA才批准上市。
在与糖尿病的世纪斗争中，人们发现胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）能够促进胰岛素的释放，便着手研发GLP-1受体激动剂。在2009年，上市了了利拉鲁肽、艾塞那肽等一系列胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。但是另一方面，GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，为了解决这个难题，2007年左右上市了以西格列汀、维格列汀等为代表的DPP4抑制剂。
而前文恒瑞上市，复星放弃的SGLT2抑制剂是一类近年受到高度重视的新型口服降糖药物。它另辟蹊径，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出，达到降低血糖水平的效果。目前全球范围内除恒瑞的恒格列净外还有有达格列净、卡格列净、恩格列净、埃格列净、索格列净、伊格列净、托格列净和鲁格列净等8款药物上市。而达格列净更公众所熟知的故事，就是2019年11月13日医保谈判“灵魂砍价”的名场面。也正是由于医保放量的作用，在PDB样本医院数据中，2021年Q1-Q3，达格列净单品已占据整个口服降糖药的20.32%。而达格列净更公众所熟知的故事，就是2019年11月13日医保谈判“灵魂砍价”的名场面。
由此来看，在如此拥挤的赛道中，复星医药及时止损未尝不是一个明智的选择，而恒瑞多久能收回其2.7亿的投资，让我们拭目以待。
结语
现有药物降糖和生活方式干预可以做到控制糖尿病，但仍然无法治愈和逆转糖尿病。2021年10月，美国制药公司Vertex公布了在研干细胞治疗产品VX-880的1/2期临床试验中的首例1型糖尿病患者数据。这名患者在接受治疗后第90天时，恢复了自身胰岛素的产生，并将每天胰岛素注射量减少91%。
目前，降糖手段越来越多样化，间充质干细胞疗法也让我们看到了根治糖尿病的希望，但是在《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中依然建议“医学营养治疗和运动治疗是生活方式管理的核心，是控制高血糖的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病管理的始终。”
