一直气闷、胸闷，呼吸内科也看不出问题，内分泌科也看不出，就让我看神经科，神经内科看了之后他说，你去看精神科去，而且包括活检，最后查出基因突变才确诊为心脏淀粉样变。
以“cardiac amyloidosis”为关键词在PubMed上进行检索，从1936年到2021年这80多年时间里，仅检索出6188条数据。
“他的父亲想要被治疗，他想要他的父亲活得久一点，活得好一点，但是，因为刚才提到氯苯唑酸，它是一个很贵的药，每月治疗费用大概五万到六万”。
最新一季的《令人心动的offer》中，刘畅老师的汇报让大家开始关注到心脏淀粉样变这一罕见病，并且多次提到了治疗药物氯苯唑酸。
心脏淀粉样变（cardiac amyloidosis，CA）是由错误折叠的蛋白质片段在心肌细胞外或组织间积聚为特征的一种限制性心肌病，部分患者发展为难治性充血性心力衰竭，是一种罕见但尚未被充分诊断的疾病。大多数心脏淀粉样变由免疫球蛋白轻链或转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）沉积引起，后者包括遗传型TTR介导（m-ATTR）的和野生型TTR介导（wt-ATTR）的心脏淀粉样变。
据估计，美国有10万人患有转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy，ATTR-CM），然而确诊率仅为1-2%，若不采取任何治疗措施，wt-ATTR患者的中位生存期为2.7-3.6年，m-ATTR患者的中位生存期为2.1-2.5年。在中国，如刘畅老师所说，由于对CA的研究起步尚晚，治疗过程中存在漏诊误诊，缺少相关的流行病学数据。
TTR是一种血浆转运蛋白，主要由肝 脏合成，以四聚体形态与甲状腺素和视黄醇结合并进行转运。TTR是一种可溶性同源四聚体，可分解为单体，单体可发生错误折叠，最终形成淀粉样纤维。TTR淀粉样变可累及包括心脏在内的多个器官组织，在心脏则变现为心肌病变。（Reference 5）
发现四聚体解离是淀粉样变过程的限速步骤为设计TTR稳定剂提供了理论依据，氯苯唑酸即为选择性的TTR稳定剂，它可以和TTR四聚体的甲状腺素结合位点结合并抑制其分解成单体。不过，由于氯苯唑酸无法降解淀粉样沉积，因此服用氯苯唑酸只能缓解病情，无法治愈或逆转ATTR-CM。
作为first-in-class药物，虽然早在2011年辉瑞的氯苯唑酸即获得欧洲药品管理局批准，但直到2019年5月3日氯苯唑酸才获得FDA批准，2020年在中国获准上市。其孤儿药身份更是使氯苯唑酸成为最为昂贵的心血管治疗药物，患者每年治疗费用高达22.5万美元，即使黑龙江医保局宣布，自2021年8月13日起，辉瑞的氯苯唑酸软胶囊（61mg，30粒）价格从64100元/盒调至24650元/盒，高昂的药价依然令患者望而生畏。
转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-ACT，NCT01994889）是迄今为止研究氯苯唑酸治疗ATTR-CM规模最 大的临床研究。ATTR-ACT是一项3期、多中心、平行设计、安慰剂对照、双盲的随机试验，评估了氯苯唑酸对441例ATTR-CM患者的治疗有效性与安全性。患者以2：1：2的比例随机分配，分别服用80 mg氯苯唑酸葡甲胺（n=176）、20 mg氯苯唑酸葡甲胺（n=88）或安慰剂（n=177），每天一次，持续30个月。氯苯唑酸治疗组患者死亡率（29.5%）显著低于安慰剂组（42.9%），因心血管疾病导致的住院率较安慰剂组亦有所下降（氯苯唑酸：0.48，安慰剂：0.70）。与安慰剂相比，服用80 mg氯苯唑酸葡甲胺可以显著降低全因死亡率、心血管住院率和复合终点，但服用20 mg氯苯唑酸葡甲胺则无法降低全因死亡率，临床上将80 mg氯苯唑酸葡甲胺作为ATTR-CM治疗的首选剂量。
总体来说，氯苯唑酸在患者中耐受性良好，治疗期间不良反应多为轻至中度，ATTR-ACT研究中氯苯唑酸治疗组患者的腹泻和尿路感染发生率较安慰剂组更低，分析使用氯苯唑酸治疗ATTR-PN患者的2/3期临床安全性数据发现，最常见的不良反应为腹泻（26.3%）、尿路感染（25.5%）和流感（21.2%），42名健康受试者单次服用400 mg氯苯唑酸后QTc间隔并未延长。理论上，氯苯唑酸可降低血清总甲状腺素的浓度，但促甲状腺激素的变化未见报道。到目前为止，临床上尚未观察到患者服用氯苯唑酸后出现甲状腺功能减退的表现。
作为TTR稳定剂中的first-in-class分子，氯苯唑酸是FDA批准的唯一用于治疗ATTR-CM的药物，II期临床研究证实了在服用氯苯唑酸治疗期间，遗传型TTR和野生型TTR心脏淀粉样变患者的TTR稳定性均得到了改善，ATTR-ACT3期临床研究表明全因死亡率和心血管相关疾病住院率均显著下降。在NYHA I/II级（心力衰竭分级）患者中，氯苯唑酸的疗效最为显著，这说明了早期诊断和干预的重要性。
虽然氯苯唑酸治疗依然存在很多问题，例如治疗剂量如何选择、NYHA III级患者治疗后效果如何以及高昂的治疗费用所引发的社会问题等等，但毋庸置疑的是，氯苯唑酸获批上市已成为心脏淀粉样变治疗的里程碑事件。
*本文仅为学术内容交流，不构成任何用药建议！
参考文献
(1)Burton, A.; Castano, A.; Bruno, M.; Riley, S.; Schumacher, J.; Sultan, M. B.; See Tai, S.; Judge, D. P.; Patel, J. K.; Kelly, J. W. Drug Discovery and Development in Rare Diseases: Taking a Closer Look at the Tafamidis Story. Drug Des Devel Ther. 2021, 15, 1225-1243.
(2)Park, J.; Egolum, U.; Parker, S.; Andrews, E.; Ombengi, D.; Ling, H. Tafamidis: A First-in-Class Transthyretin Stabilizer for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Ann Pharmacother. 2020, 54 (5), 470-477.
(3)Nawarskas, J. J.; Shephard, E. A. Tafamidis: A Novel Treatment for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Cardiol Rev. 2020, 28 (3), 156-160.
(4)Huber, P.; Flynn, A.; Sultan, M. B.; Li, H.; Rill, D.; Ebede, B.; Gundapaneni, B.; Schwartz, J. H. A comprehensive safety profile of tafamidis in patients with transthyretin amyloid polyneuropathy. Amyloid. 2019, 26 (4), 203-209.
(5)于凤玲; 徐方江; 杨君义 治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性心肌病新药：氯苯唑酸. 中国新药与临床杂志. 2019.
