2012年12月21日，由美国加利福尼亚大学、深圳华大基因研究院等单位共同合作完成的基因胚系de novo突变及其与自闭症之间的关联性研究成果在国际著名杂志《细胞》（Cell）上在线发表。这项研究全面探讨了基因组范围内突变发生速率的差异，发生突变的整体模式及其对人类遗传多样性和疾病易感性的影响，揭示超突变性是影响包括自闭症在内的致病基因的共同特征，为深入探索疾病致病机制奠定了重要的分子基础和提供了新的研究思路。
父母生殖细胞形成时所发生的胚系de novo突变（germline de novo mutation，DNM）在人类疾病中发挥着重要作用。对于神经发育异常类疾病，高度外显的等位基因一般会受到强烈的负选择。这类等位基因亦被称为新生突变（de novo mutation），可在数代中进行分离，一般较易在后代中观察到的。如若想要深入了解此类疾病的遗传机制，必须先明确引起人类遗传多样性、突变过程以及塑造基因变异模式的内在和外在因素。突变本身是个随机过程，但特定位点的突变概率在基因组中并不一致。已有研究表明区域突变受到基因组特征的影响，但至今尚无科学家能够提出完整的胚系突变模式。
自闭症常被认为是一种由于神经系统失调而导致的发育障碍，其病症包括不正常的社交能力、沟通能力、兴趣及行为模式，其病因尚不明确，目前多认为与新生突变相关。在本研究中，科研人员通过对十对同卵双生的自闭症患者及其正常父母进行了全基因组测序，来探讨基因胚系新生突变及其与自闭症之间的关系。此外，由于已有研究表明父亲年龄与自闭症之间存在正相关性，即父亲的年龄越大，其后代越患自闭症的风险也越大。因此，为了更好解析年龄对突变速率的影响，研究人员巧妙地设计父亲年龄偏大(>40岁)和偏小(<30岁)两组各5个家系进行研究。
通过对这些同卵双生患者基因组中胚系新生突变的检测，研究人员发现每个后代中平均包含58个新生突变，得知人类基因组平均突变率大约为10-8数据级。同时也证实，这种新生突变的发生与其父亲的年龄密切相关，但母亲年龄对突变的影响并不明显。研究还对精原细胞中的核苷酸替代积累进行精确量化，发现每年大致会出现一个新生突变。
研究进一步表明，胚系新生突变在基因组中表现出高度的非随机性，并且比预期更为聚集。这种区域突变率可能受到DNA序列内在特征和染色体结构等多种因素的共同影响，比如DNA酶超突变性、GC含量、核小体占位、重组率、简单重复及该位点附近的三核苷酸序列等因素会影响到特定位点突变速率。
研究还对全基因组范围变异全貌进行了研究，发现存在大量的超突变性基因组区域，并惊奇的发现，超突变性和高度进化保守性之间存在相关性。研究人员依据三条理论对此进行了解释。首先，区域突变本身在某些情况下就是可受选择的性状；其次，一些高度保守的元件来源于古代的突变热点，受到进化选择的影响；最后，保守的热点区域可以用DNA修复机制与基因调控或转录相关的事实进行解释。
基因组中的超突变性对人类疾病提供了重要线索。突变性在一些必需基因和参与显性疾病的基因中最为活跃。此外，受新生突变影响的基因在独立的外显子部分中表现出与自闭症的相关性。这些发现均表明，局部的超突变性是塑造遗传变异模式和造成人类疾病潜在风险的显着因素。
华大基因该项目负责人施玉健表示：“该项研究为神经性疾病与罕见疾病的家系研究提供了新的研究思路，而全新的研究方法和视角都将为大规模解析家系或者散发的自闭症群体提供帮助。同时揭示germline DNMs形成的局部超突变性塑造的个体遗传变异模式与人类疾病显着关联。大量新的自闭症易感基因的发现，将为未来自闭症的早期诊断、治疗等打下基础。
