ESMO，是肿瘤领域专业人员关注的全球性重要会议之一，披露了全球最前沿的肿瘤学信息，为业界研发提供了非常有针对性的数据参考。CDK抑制剂，凭借首 个上市品种于2020年全球突破50亿美元大关，其家族系列靶点也逐渐成为研发热点，本次ESMO重点提及了最热的CDK4/6，以及CDK1、CDK7、CDK12靶点及抑制剂研发状态，汇总如下。
2021年ESMO大会议题，搜索与CDK1相关的内容，主要包含2个主题，但2个主题的主角均为Zentails公司开发的WEE1抑制剂ZN-c3，而WEE1是CDK1的上游靶点。早在今年的AACR大会上，ZN-c3的部分数据已经公布，而此次摘要中公开的结果，主要是药效药代数据和联合用药中的剂量递增数据。
药效药代方面，使用ZN-c3(80mg/kg qdx3)治疗荷瘤小鼠，显示出对肿瘤中磷酸化CDK1的显着抑制；I期临床中，通过对23名受试者(300 mg qd或更高剂量)进行皮肤穿刺活检，18/23名患者(78.3%)显示出靶标命中，其中5名患者显示放疗后的响应。
而从血浆检测数据来看，药物暴露与WEE1抑制之间存在明显相关，4名患者中，2/3患者(66.7%)以RP2D或更高剂量给药，观察到了WEE1通路调控的证据(如p-CDK1减少，γH2AX或Ki67增加)。
联合用药剂量递增方面，主要是ZN-c3联合化疗治疗铂类耐药或难治性卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的Ib期剂量递增研究，使用的化疗药物主要有多柔比星、卡铂、紫杉醇、吉西他滨，以评估安全性、药代、药效；进一步的实验结果，尚未在摘要中披露。
表1.1 2021 ESMO相关CDK1的报告题目
关于靶点CDK4/6的报告内容
2021年ESMO大会议题，搜索与CDK4/6相关的内容，共有17条报告与之相关，进一步进行筛选，具体体现的是已上市品种的报告及摘要，重点结果如下。
abemaciclib 相关报道(153P)
一项大型的研究中，共招募5637名受试者，绝经前占比43.5%和绝经后占比56.5%，绝经前和绝经后患者的年龄中位数分别为44和59岁，31.5%的绝经前患者40岁。与绝经后患者相比，绝经前患者具有更大的肿瘤和更好的新辅助化疗给药方案。绝经后患者组使用芳香酶抑制剂较多，绝经前患者组使用他莫昔芬较多。下表为绝经前和绝经后患者的基线特征和首次内分泌治疗总结。
palbociclib & ribociclib相关报道(256P)
一项研究中纳入36名患者，年龄中位数59岁，其中21名患者使用palbociclib，15名患者使用ribociclib，同步内分泌治疗；17名为PIK3CA突变体(12人为外显子20、5人为外显子9)。1名患者在外显子9和20上都有双突变，且在开始治疗后6个月内出现进展，12个月非突变组的总缓解率为26%。3例患者病情稳定，11例(57.89%)患者出现疾病进展，且3例患者在不到1年内死亡。17例PIK3CA突变患者中，无完全或部分反应者，同时只有1例患者病情稳定。16例患者有疾病进展，5例在1年内死亡。与PIK3CA野生型相比，PIK3CA突变组表现了更短的无进展生存期(18个月VS 32.2个月)和更短的总生存期(41.7个月VS 45 个月)。外显子9突变患者的平均PFS优于外显子20突变(22.2 个月VS 11.2个月)。
palbociclib 相关报道(240P)
一项研究招募191名患者，140名为一线，中位年龄数为57.6岁(48.6-68.9)；绝经前/围绝经期患者占比50% (68/136)；29%出现三代测序的LA/MBC；33%(46/138)患有内脏疾病，67%(92/138)患有非内脏疾病，47% (65/138)患有骨骼疾病。观察期为palbociclib启动后的24个月，观察期结束后，91%(127)被列为最优反应，6%(9)为进展，3%(4)为未知。中位无进展生存期(mPFS)为22.5个月，中位总生存期尚未到达。观察期结束后，51%(71)人继续治疗，49% (n=69)停止治疗。
表2.1 2021 ESMO相关CDK4/6的报告题目
关于靶点CDK7的报告内容
2021年ESMO大会议题，搜索与CDK7相关的内容，共有5条报告与之相关，进一步进行筛选，具体体现临床品种的报告及摘要重点结果如下。
SY-5609(13P+14P)
据报道，SY-5609是一种有效的选择性CDK7抑制剂，用于晚期实体瘤(包括卵巢癌)患者的I期临床研究，此次大会披露了该品种的部分药效、药代数据。在所有的给药方案中，都观察到了剂量与肿瘤抑制之间的关系，当以BID和QD给予相同的给药量时，肿瘤抑制明显增强。
另一项研究，在RAS突变的PDAC-PDX模型中，耐受性良好，停药后2周消退。体内，单剂量SY-5609和单剂量吉西他滨均可诱导部分肿瘤生长抑制，联合用药可达到近于完全的肿瘤生长抑制(97%)，同时耐受良好。
再一项研究中，51名患者入组，两种QD给药方式，4mg/d或5mg/d均通过了毒性评价，当前还处于继续爬坡阶段。单药使用SY-5609，出现恶心、腹泻、疲劳、食欲下降、血小板减少(≥20%)，且大多数为低级可逆。6名患者肿瘤缩小了8.7%-18.1%，中位时间为198天；1名已延长SD的PDAC患者显示了CA19-9近72%的降低，1名软巢癌患者CA-125减少了84%。
CT7001（samuraciclib）
一项研究中，纳入31名接受氟维司群和samuraciclib标准剂量联合用药的HR+BC受试者，6名受试者使用samuraciclib剂量为240mg/每日一次，25名受试者使用360mg/每日一次，联合疗效总体耐受性良好，不良反应为1-2级的恶心、呕吐、腹泻，大部分受试者持续接受治疗直至疾病进展。
另一项研究中，剂量递增试验招募了33人，分为5组(120mg OD、240mg OD、360mg OD、480mg OD、180mg BID)；肿瘤活检队列11名患者给药用于药效学评价；食药相关纳入15名患者；扩展队列纳入23名患者；血浆暴露量于8-15天达到稳态，且按比例递增；最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻。整体数据体现，食物对药效无显著影响。20名TNBC患者可进行RECIST评估，12/20在FPBS时病情稳定，3人已接受治疗＞1年。
表3.1 2021 ESMO相关CDK7的报告题目
关于靶点CDK12的报告内容
2021年ESMO大会议题，搜索与CDK12相关的内容，共有10条报告与之相关，进一步进行筛选，统计发现，大部分与CDK12相关的是受试者伴随CDK12突变、CDK12重排，报告题目汇总如下。
表4.1 2021 ESMO相关CDK12的报告题目
总结
以上即为2021年度ESMO关于CDK家族抑制剂的临床最新数据披露情况，现总结如下：
1)临床数据还是以CDK4/6抑制剂为主，数据信息披露最多；
2)CDK家族其他靶点，开发进度最快的为CDK7抑制剂，已有品种进展到II期临床，其两方面的作用机制，潜力巨大；
3)CDK1主要以上游靶点WEE1为开发方向，临床品种活跃度较高；
4)CDK12现正处于被高度关注状态，尚未有临床代表品种问世。
参考文献：
1.全文参考ESMO官网信息https://www.esmo.org/
