2021年ESMO大会召开在即，官网已公布了部分摘要。其中，恒瑞医药披露了SHR-1701多项临床数据，SHR-1701联用法米替尼治疗晚期胰 腺癌和胆道癌的ORR分别为43%（3/7）和33%（1/3），胆管癌患者最常见的3级TRAE为胆红素结合物增加（2/3），没有4/5级不良事件的报告。
此外，SHR-1701一线治疗PD-L1阳性NSCLC，ORR达44.2%，DCR达73.1%，常见的TRAE包括皮疹、贫血、食欲下降、ALT升高等，免疫相关不良事件（irAE）达40.4%。总的来说，有亮点也有不足，但样本量较少，数据较有限，仍是管中窥豹。
8月23日，默克宣布终止M7824（PD-L1×TGF-β）联合化疗一线治疗胆管癌的二期临床，主要原因是OS未能达到预设终点，再次折戟临床。
从非小细胞肺癌适应症到胆管癌适应症，频频失败的背后让投资者记牢了默克公司M7824这个品种，但更值得玩味的是，TGF-β×PD-(L)1究竟是不是一个好的选择？
根据目前的数据，PD-(L)1×TGF-β部分适应症的临床数据甚至无法匹敌PD-1抑制剂，实属遗憾。而针对这一靶点组合，数十家国内企业正在临床前或临床阶段展开紧锣密鼓的研究，其中恒瑞医药一马当先，SHR-1701两项适应症已步入临床Ⅲ期。
01 TGF-β靶点简介
转化生长因子（TGF-β）信号通路在成熟有机体和发育中的胚胎中参与许多细胞过程，包括细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、细胞动态平衡等其他细胞过程。TGF-β类配体与Ⅱ型受体结合，Ⅱ型受体招募并磷酸化Ⅰ型受体，Ⅰ型受体再磷酸化受体调控的SMAD蛋白，这些蛋白再与coSMAD结合。R-SMAD/coSMAD复合体作为转录因子再细胞核内聚集，参与目标基因表达的调控。
有研究表明TGF-β在健康细胞和肿瘤细胞中发挥不同的作用。在健康细胞中，TGF-β主要发挥肿瘤抑制的作用，在促进细胞凋亡、抑制细胞增殖等方面发挥重要的作用；在癌细胞中，TGF-β会阻断CD4+T细胞向效应T细胞的分化，促进CD4+T细胞向Treg细胞的分化，导致肿瘤微环境中大量充斥着Treg细胞，最终导致肿瘤细胞的逃逸。
图：TGF-β在肿瘤细胞中的作用
这种摸棱两可又看似矛盾的作用机制反映出科学界对于TGF-β这一靶点的研究上存在一定空白。TGF-β究竟是在哪些细胞中发挥免疫抑制的作用，在哪些细胞中扮演抑制肿瘤生长的角色，尚不明确。因此，有观点认为TGF-β作为信号分子只是一个执行者，并不参与决策，或许也是对于特定的癌肿。从目前的研究来看，TGF-β对于非小细胞肺癌和胆道癌的疗效有限，但这同样可以被挑战，毕竟在2018年ASCO上，M7824便是以NSCLC适应症闪亮登场，PD-L1高表达组ORR实现71.4%的优异成绩。在未来的研究中，或许要对患者群体进行更精细化的筛选，在深刻了解患者肿瘤的背景下展开更恰达的治疗。此外，还需加深认识PD-(L)1和TGF-β靶点的协同性，两个靶点的叠加不等同药理效应的叠加，临床试验的验证至关重要。
02 TGF-β药物简介
（1）M7824是PD-L1×TGF-β赛道中响当当的药物，由默克公司研发。在2018年ASCO上，针对复发/难治性非小细胞肺癌患者，M7824凭借在PD-L1高表达组71.4%的ORR数据一鸣惊人。也正是凭借这一数据，英国老牌制药企业GSK不惜斥资最高达37亿欧元（282.6亿人民币）的费用与默克共同开发M7824。
2021年，M7824屡遭滑铁卢，从NSCLC适应症挑战K药失败，到二线治疗胆管癌仅10.1%的ORR数据，再到一线治疗胆管癌OS数据不佳，处于临床阶段的适应症已所剩无几。2019年，AB Bernstein分析师Wimal Kapadia对于GSK收购M7824这笔天价交易，形容为“通过引入一个可靠的合作伙伴，有助于确定被低估资产的价值”，现在回头看有点戏谑。
图：M7824作用机制
数据来源：Merck
（2）SHR-1701是恒瑞医药自主研发的一款抗PD-L1×TGF-βRⅡ双功能融合蛋白，可以阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β。目前，SHR-1701针对晚期结直肠癌、晚期/转移性胃癌或胃食管结合部癌两项适应症已处于临床Ⅲ期。除了单药疗法外，恒瑞正探索SHR-1701联合贝伐珠单抗、法米替尼、阿昔替尼等药物用于实体瘤适应症的治疗。
2021年ASCO公布了SHR-1701用于实体瘤和EGFR突变NSCLCⅠ期临床数据。截至2020年10月30日，49名可评估实体瘤患者接受6周SHR-1701治疗，ORR达17.8%，DCR为40%，mDoR未达到；24名可评估的NSCLC瘤患者接受8.7周SHR-1701单药治疗，ORR达16.7%，DCR为50%，三级以上的TRAE率为7.4%，包括贫血、低血钾症等，没有4-5级TRAE。总的来说，在两个试验中，患者使用SHR-1701的时间较短，ASCO披露的数据缺少关键DoR数据，对于药物的评价仍须待更多的数据披露。
（3）Y101D是友芝友生物利用自主专利四价对称双特异性抗体CHECKBODY平台开发的靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合抗体。2021年1月获FDA批准开展临床试验，紧接着于2月又获得NMPA开展用于实体瘤的临床试验。
从结构上看，Y101D结构较特殊，其结合TGF-β端为抗TGF-β抗体的Fv结构，而M7824靶向TGF-β端的为受体TGFBRII的胞外区。前临床药学研究表明：Y101D抗体候选药物表达量高、稳定性好、糖型简单，并且在多种小鼠肿瘤模型中展示出显着的肿瘤抑制效果。
图：Y101D结构
数据来源：友芝友生物
（4）PM8001是普米斯生物首 个双特异性抗体，于2020年3月获得NMPA颁发的药物临床试验批件。从结构上看，PM8001结构与M7824类似，N端可识别结合PD-L1的抗体结构，C端可结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白；不含轻链结构，不存在轻重链错配问题；且分子量较小，对实体瘤穿透能力较强。
2020年3月，普米斯与迈威生物签订战略合作协议，将在珠海成立合资公司，用于开展PM8001在大中华区的临床研究、商业化生产和销售工作。
图：PM8001结构
数据来源：普米斯生物
（5）QLS31901是齐鲁制药的一款PD-L1×TGF-β双特异性抗体，可同时阻断PD-L1和TGF-β通路，改善肿瘤微环境，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。QLS31901于2021年3月获批临床。6月2日，QLS31901完成首例患者给药。
图：QLS31901作用机制
数据来源：齐鲁网
03 总结
在M7824早期亮眼的数据下，一批国内制药企业布局了PD-L1×TGF-β这一靶点组合，包括恒瑞医药、普米斯生物、齐鲁制药、友芝友等。据不完全统计，针对这一靶点组合国内处于临床阶段的企业数量已接近10家，处于临床前阶段的企业超过10家。此外，君实生物和维立志博布局了PD-1×TGF-β双抗。
在如此多企业的布局下，这一靶点组合风险与机遇并存，一方面，PD-(L)1×TGF-β尚无药物获批上市，M7824频频折戟，研发风险较高；另一方面，药物研发趋于同质化，即使研发成功，商业化抑或面临激烈竞争。
当然，在这个阶段讨论商业化的竞争或许尚为时过早，成功研发、加速上市是每一个布局PD-(L)1×TGF-β企业的当务之急。
