医药网8月16日讯 随着第五个国产PD-1产品派安普利单抗（商名名“安尼可”，AK105）上市，中国的IO（Immmune Oncology， 免疫肿瘤）市场迎来了更充分的竞争。
小瘤种打头阵
近日，正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司申报的派安普利单抗注射液通过国家药品监督管理局批准。派安普利单抗此次获批的适应症是至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL），算是一个发病率较低的肿瘤。
除了已获批的适应症，派安普利单抗的另一个适应症联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）也已递交上市申请。此前，其还在美国递交了三线治疗转移性鼻咽癌的生物制品许可申请，且获得了FDA授予的突破性疗法认定、快速通道资格和孤儿药资格。
值得关注的是，之前上市的国内PD-1厂商也都以小瘤种作为上市第一适应症，君实生物的第一个获批适应症是黑色素瘤，信达生物、百济神州和恒瑞医药的第一个获批适应症都不约而同地是至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型的霍奇金淋巴瘤，毕竟先上市才是王道，上市后才有更多的机会和可能性。
当前，先发公司都已针对诸多适应症进行临床试验布局，在第一个适应症获得批准时还有很多其他适应症的临床试验已经有数据，甚至部分适应症已经结束注册Ⅲ期临床试验即将获批，君实生物的PD-1产品拓益上市后又获得了鼻咽癌和尿路上皮癌适应症，百济神州的PD-1产品百泽安陆续获得了尿路上皮癌和非鳞状NSCLC的一线治疗适应症，恒瑞的PD-1产品艾瑞卡也获得了肝细胞癌、非鳞状NSCLC及食管癌的适应症。
布局这一领域的跨国药企走的却是相反路线。这些公司的产品已经在国外上市，因此申请的适应症都是发病率比较高的癌种，比如O药（Opdivo，欧狄沃）的第一个适应症就是经过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，K药虽然第一个获批适应症是黑色素瘤，但是几个月后大癌种NSCLC适应症相继获批，阿斯利康的英飞凡（Imfinzi）和罗氏的泰圣奇（Tecentriq）第一个适应症也都与肺癌相关。
市场规模或被高估
对于安尼可（AK105）的上市，大部分PD-1公司和券商分析师早有预期，但是在8月11日传出安尼可赠药政策后的两天，相关PD-1公司（康方生物、中国生物制药、百济神州、信达生物等）股价却出现明显下跌趋势，原因何在？
康方生物官网资料显示，派安普利单抗是采用免疫球蛋白G1亚型且经结晶（Fc）段改造的新型抗PD-1单抗，其抗原结合解离速率更慢。这些特点使其可持久阻断PD-1通路的活性，维持更强的T细胞抗肿瘤活性。厂商认为，这款PD-1产品和已上市PD-1产品具有差异化，那么，其价格是否略高于已上市PD-1？完全不是。
作为PD-1第二批上市的重磅玩家，刚上市就推出了惊人的“第一次治疗免费（部分患者），治疗费用3.9万（元）封顶”低价：买2（周期）赠1（周期），再买2（周期）赠送到疾病进展 （ Progressive Disease，PD）。自费4个疗程，每疗程2支，即自费8支就可终生免费使用，零售价每支4875元。
市场意识到，PD-1未来的价格或会以此次的4万元作为锚点，打破了众多PD-1厂家及券商分析师的预期。
安尼可的研发企业康方生物在2020年的招股书中提到，2021年中国免疫肿瘤药物市场规模为40亿美元，2025年将上涨到157亿美元，2030年达到200亿美元规模。
但基于最近公布的PD-1产品价格，除了进口产品如O药、K药仍然需要超过10万元人民币年治疗费用外，国产PD-1的年治疗费用都在5万～7万元，那就不要指望2025年能达到157亿美元的市场容量了。
市场容量的推算误差主要来自于对PD-1产品的价格预测。2018年以前，分析师普遍认为，IO产品应该能够维持约10万元的年治疗费用，毕竟这个数字对比国外O药和K药的价格已经是极具性价比了。然而，中国市场的PD-1产品价格正在不断打破大部分分析师预期，随着未来更多IO产品进入医保目录，其产品价格或许仍有下降空间。
生产成本足够低
在这样的竞争格局下，PD-1产品如何占据一席之地？首先，生产成本必须足够低，平均每个病人年用量的生产成本不能高于1万元人民币。这就意味着，不能使用1000L级别的一次性生物反应器。
信达生物2020年业绩公告显示，其PD-1产品达伯舒2019年医保谈判降价后，信达生物2020年上半年销售毛利率降至79.9%，2020年Q4达伯舒生产线由规模较小的一次性生物反应器转移至大型不锈钢生物反应器后，2020全年毛利率回升至83.6%，未来随着全部使用大型反应器，毛利率可能进一步提升。由此可见，只有使用上万升的不锈钢生物反应器生产PD-1产品才能够承受低价的市场竞争。这就要求产品销量必须足够大，否则就支撑不起那么大的产能。
从目前康方生物的布局来看，初期生产大概率采用一次性生物反应器，产能比较有限，成本可能较高。同时，康方生物的核心产品并不是刚上市的AK105，而是AK104。虽然康方生物官网提及，有三个生产基地，笔者估计，不可能都是为AK105准备，甚至可能大部分是给后续的AK104等产品做准备。基于康方生物和中国生物制药（正大天晴的母公司）的合营公司协议，AK105项目产业化初期，合营公司将委托康方生物生产。后续，随着生产工艺进一步优化，生产场地可向正大天晴转移。
如何差异化竞争
除了降低生产成本，还要重视差异化竞争。首先是产品差异化，类似安尼可宣称的疗效优势，当然，这还需要经过临床实践检验。信达生物刚刚上市达伯舒时，也宣传产品拥有很强的疗效，但临床医生在使用后并没有感知到达伯舒与其他国产PD-1的巨大差异。
其次，IO产品往往有多个适应症，且同时进行多项不同适应症的临床试验，这些适应症如何布局，如何重点突出部分适应症，甚至要不要降低部分适应症的投资，都是企业需要面临的选择。以O药为例，O药是唯一具备胃癌三线适应症的药物，天然具备一定的竞争优势，同时O药的checkmate 649临床试验结果显示，无论是在所有入组患者还是PD-L1阳性（CPS≥5）患者中，与单独化疗相比，Opdivo联合化疗可以显著延长（既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌等）患者的总生存期（OS）。因此，在胃癌的IO应用中，O药被临床医生认为具备明显疗效优势。K药在肺癌中的侧重与此类似，对于PD-L1阳性特别是强阳性的一线NSCLC，医生特别认可K药的疗效优势。
由于产品同质化，一位医生不可能每个月都能处方所有PD-1产品，必然有所侧重，因此，拥有优秀的医学团队和销售团队尤为重要。康方生物选择中国生物制药作为销售方，必然是考虑到中国生物制药拥有超过12000名销售代表的事实。当然，中国生物制药也特别需要一个PD-1产品拿到参与IO市场的“入场券”。考虑到很多医生都有使用中国生物制药的安罗替尼搭配PD-1的习惯，两者合作确实是各取所需。
当然，未来还会有多个PD-1产品在中国上市，至于前景如何，恐怕要先回答好以下几个核心问题：生产成本有多低？产品是否足够差异化？有没有足够多的适应症进行布局并有所侧重？有没有足够强大的销售队伍？投入PD-1的资本能否获得高于投资其他医药领域的回报率？
