CD137又称4-1BB，是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的重要成员。它是一种T细胞共刺激免疫检查点分子，主要在活化的T细胞上表达，并在自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DC细胞）、巨噬细胞等许多非T细胞上表达。
与PD-1/PD-L1的“踩刹车”作用相反，4-1BB可以通过与其配体的结合诱导激活这些细胞，进而增强它们对癌细胞的杀伤性。
国外研发现状
在近年来的研究发展中，4-1BB抗体显示出强大的潜力，因此越来越多的公司布局该领域，包括百时美施贵宝（BMS）和辉瑞（Pfizer）等大型制药公司。
BMS——Urelumab
BMS的Urelumab是一种全人源IgG4 mAb，是第一个进入临床试验的抗4-1BB治疗药物。Urelumab不会阻断4-1BB与其配体的相互作用。最初的临床结果显示尽管有令人鼓舞的疗效，但I/II期临床数据显示肝 脏毒性似乎与靶标和剂量有关，并阻碍了其临床开发。在后续临床试验中，研究人员调整了药物剂量，但剂量下降后药物的疗效并不明显。
辉瑞——Utomilumab
辉瑞的Utomilumab是人源化IgG2单克隆抗体，其激活4-1BB，同时阻断与内源性4-1BBL的结合。2014年报告了使用utomilumab的初步临床数据，并揭示了utomilumab相对于urelumab可能具有更高的安全性。utomilumab卓越的安全性使联合免疫治疗试验成为可能。目前正在进行多项临床试验。
BioNTech——DuoBody-PD-L1x4-1BB
BioNTech的DuoBody-PD-L1x4-1BB是一种新型双特异性抗体，它结合了抑制性PD-1/PD-L1信号轴的检查点阻断，通过激活4-1BB受体对T细胞进行条件性刺激，从而增强活化T细胞的增殖，使细胞有效靶向癌细胞。目前正在转移性或不可切除的恶性实体瘤患者中进行临床试验。
Aptevo——ALG.APV-527
Aptevo的ALG.APV-527是一种抗4-1BB x抗5T4双特异性抗体药物，用于治疗多种5T4阳性实体瘤。在临床前研究中，已显示ALG.APV-527在存在表达5T4抗原的肿瘤细胞的情况下促进有效的和选择性的免疫激活，耐受良好，肝酶水平、细胞因子水平或免疫细胞群没有发生重大变化。
国内研发现状
国内也有部分4-1BB抗体领先企业，并且关于4-1BB药物的研究也越来越多了。
天演药业——ADG106
ADG106是天演药业开发的一款针对人、猴和小鼠4-1BB保守表位且都能产生交叉反应的全人源激动型抗体，它以一种天然的类似配体的方式激活4-1BB，同时也阻断了4-1BB配体介导的负反馈信号，并拥有显著的特异性 交联反应。目前，ADG106正在美国和中国同时开展临床试验。
在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，天演药业公布了ADG106在中国非霍奇金淋巴瘤和实体瘤患者中开展的I期临床试验结果。研究显示，ADG106显示了良好的安全性特性和初步的抗肿瘤活性：一例既往多线治疗失败的非霍奇金淋巴瘤患者接受ADG106治疗后，六个靶病灶中有两个病灶的肿瘤负荷缩小超过50％；此外，在多位患者身上，还观察到了潜在的生物学活性和药效学生物标志物响应，包括4-1BB表达的相关变化。
无锡智康弘义——WBP3425
2019年无锡智康弘义申报临床的4-1BB抗体WBP3425获得NMPA受理，成为国内第二家申报该靶点抗体的公司。之后于2019年底获得临床试验批件，拟用于实体瘤治疗。但尚未看到其临床试验公示信息。
怀越生物——PE0116
2020年，怀越生物的4-1BB抗体PE0116的临床试验申请获得NMPA默示许可。PE0116是一种Fc cross-linking依赖性的4-1BB激动剂抗体。
科望生物——ES101
渴望生物的ES101 是一个全球首创、四价双特异性抗体，它同时靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB诱导的T细胞激活依赖于药物与PD-L1在肿瘤微环境中的结合。
2019年2月，ES101项目的美国合作伙伴Inhibrx宣布在美国完成第1例病人给药，同时获得CDE临床试验默示许可，这意味着ES101双特异性抗体将在中美两地开展临床试验，有望惠及全球癌症患者。
基石药业——ND021(NM21-1480)
ND021由基石药业和瑞士Numab Therapeutics AG公司共同开发，是一种针对PD-L1，4-1BB和人血清蛋白（HSA）的单价三特异性抗体片断分子。
ND021仅在与肿瘤细胞表面上的PD-L1结合的情况下才会与4-1BB的独特抗原表位相结合，激活抗癌T细胞，从而可能避免出现传统4-1BB激动剂单抗在人体试验中观察到的肝毒性。
相比其他PD-L1/4-1BB双特异性候选抗体，ND021的独特单价结构和对PD-L1的超高亲和力，有望实现更佳安全性和更好疗效。此外，通过结合HSA 可延长ND021的半衰期，从而降低患者的给药频率。ND021还有望对有PD-L1表达的广谱肿瘤类型有效，并可能克服对PD-1/PD-L1抗体的原发性和继发性耐药。因此，ND021极有可能成为下一代肿瘤免疫治疗的领先药物和肿瘤联合治疗的新骨干药物分子。
天境生物——TJ-CD4B
TJ-CD4B是一款同时靶向肿瘤抗原密蛋白18剪切体2（Claudin 18.2）和4-1BB的创新双特异性抗体，其中Claudin 18.2在多癌种特别是胃癌和胰 腺癌中高度特异表达。TJ-CD4B与这两个靶点特异结合后，可增加淋巴细胞肿瘤浸润并增强肿瘤免疫应答。
临床前研究表明，即便在Claudin 18.2低表达的情况下，TJ-CD4B仍能与肿瘤细胞结合，并产生优于其它4-1BB单克隆抗体的免疫活性，使其有望适用于更为广泛的患者群体。此外，TJ-CD4B还具有独特的4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞。这一特性能避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝毒性和降低全身免疫反应风险。
目前已在美国开展一项多中心的I期剂量爬坡试验，将评估TJ-CD4B治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
礼进生物——LVGN6051
LVGN6051是礼进生物研发的一款抗4-1BB激动抗体，给药后，LVGN6051结合并激活在各种白细胞亚群上表达的4-1BB，包括活化的T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞。这增强了4-1BB介导的信号传导，诱导了细胞因子的产生，并促进了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。与已进入临床的第一代4-1BB激动性抗体不同，LVGN6051有选择性地在肿瘤微环境中局部激活4-1BB，减少正常组织免疫副反应。
目前正在美国开展I期临床试验。此前，该产品已与默沙东的Keytruda达成联合用药合作，以评估组合用药治疗多种恶性肿瘤的效果。
4-1BB是一个很有前景的治疗靶点，虽然目前尚未有商业化产品上市，但其临床价值已经过初步验证。新型双特异性抗体不仅选择性高，也较好的规避了肝毒性。是PD-1/L1免疫治疗的理想补充。
随着作用机制的揭示，与其他肿瘤靶点联合以及对肿瘤微环境特异性激活成为重要的探索方向。药物的联用和双特异性抗体的开发给4-1BB赋予了新的生命力，随着越来越多的药企在这一领域布局，4-1BB已成为研发热点。未来如何，让我们拭目以待。
参考：
1. Chinese cancer biotech Adagene files for a $125 million US IPO.Retrieved Jan 19, 2021, from https://www.nasdaq.com/articles/chinese-cancer-biotech-adagene-files-for-a-%24125-million-us-ipo-2021-01-19.
2.Retrieved Mar 30 2021, from https://www.i-mabbiopharma.com/cn/article-624.aspx.
3.Retrieved Aug 12，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21#.
4.Lyvgen Announces Clinical Trial Collaboration With MSD. Retrieved June 9, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200609005863/en/Lyvgen-Announces-Clinical-Trial-Collaboration-MSD.
