近日，国外生物制药网站BioPharma Dive发布了镰状细胞病（SCD）基因治疗的现状分析，包括该领域的最新进展。文章指出，SCD是世界上最常见的遗传性血液病之一，尽管这在治疗药物的数量上并没有体现出来。2017年至2019年期间有3种新药上市，但在这些新药上市之前，距离美国FDA最后一次批准SCD药物已经过去了近20年。
现在，一些公司不仅希望治疗这种疾病，而且希望能够治愈它。这些公司总体上的目标是通过采用尖端的基因编辑技术来修复导致镰状细胞的突变。其中一种疗法已经进入人体试验的最后阶段，预计将于明年底或2023年初提交上市申请。
由于SCD患者的平均预期寿命估计在45-55岁之间，一次性、潜在治愈性疗法将是非常重要的。这种疾病还会导致中风，以及器官损伤和严重疼痛（血管闭塞危象）。由蓝鸟生物、CRISPR Therapeutics、Vertex Pharmaceuticals开发的基因疗法已显示出有希望的迹象，尽管还需要进一步的测试来更好地了解它们是否有局限性，或者效果是否会随着时间的推移而消失，但基本上可以消除血管闭塞危象。
不过，这样的治疗方法也引发了一些棘手的问题。以基因为基础的治疗非常昂贵，而且制造起来相当困难，鉴于许多SCD患者生活在低收入国家，这将是SCD基因治疗面临的一个主要问题。诺华等制药商表示正在调整工作以解决其中一些问题，但目前尚不清楚这些公司能在多大程度上解决长期存在的获取和公平问题。
SCD如何治疗？
镰状细胞是由产生血红蛋白的基因突变引起的，血红蛋白是红细胞上负责携带氧气的蛋白质。因此，SCD患者的病症因其基因构成而异。那些携带2个拷贝突变基因的患者会有更严重的症状，比如贫血。贫血的发生是因为患病的红细胞比健康的红细胞死亡得更快。
镰状细胞僵硬、变形性差、有粘性、扭曲变形，聚集在一起会有导致中风的风险。更严重的患者中还需要进行输血。目前也有一些药物可用于治疗该病的并发症，特别是当镰状细胞阻塞血管时发生的疼痛。
美国FDA在20世纪90年代末批准了一款名为羟基脲的药物，用于治疗经历这些血管闭塞危象的SCD成人患者，之后在2017年批准了另一款口服粉末。在2019年，FDA又批准了2种药物上市：诺华Adakveo（降低血管闭塞危象发生频率）和GBT公司Oxbryta（抑制红细胞镰状化和破裂），2款药物每月定价在7000-10400美元之间。
此外，骨髓移植有望治愈镰状细胞，但是该方法可能会导致危及生命的副作用，甚至死亡。
如何使用基因治疗？
与其他疾病一样，针对SCD的基因疗法正被定位为持久的、潜在治愈的治疗方法。如果目前已显示出希望的基因疗法随着时间的推移继续被证明是有效的，它们可能会消除镰状细胞的长期症状，让患者摆脱输血。减少或消除输血需求既可以降低护理成本，又可以避免血液中相关的铁积聚，而后者可能需要单独进行治疗。
基因治疗也可能预防血管闭塞危象，这是SCD患者住院的主要原因，有时需要使用诸如阿 片类药物这样的强力止痛药。
目前，一部分SCD基因治疗临床研究正在招募儿童受试者。如果有相关疗法上市，考虑到风险和不确定性，年龄较大的儿童或成人可能成为第 一批治疗者。
哪些公司正在研究基因疗法？
一些公司已经将SCD基因疗法推进至临床试验，其中大多数仍处于早期阶段。进展最快的是蓝鸟生物的LentiGlobin，该基因疗法旨在提供改良版本的血红蛋白编码基因。
为了制造LentiGlobin，首先需要提取患者的造血干细胞，利用慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）在体外导入到造血干细胞中，然后再将这些细胞回输至患者体内。
这与其他几个主要开发商所采用的基因编辑方法不同。至少有2组合作伙伴——CRISPR和Vertex，以及诺华和Intellia Therapeutics——正在使用获得诺贝尔奖的CRISPR-cas9技术让造血干细胞产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。胎儿血红蛋白是一种重要的蛋白质，但在出生大约6个月后就停止产生。从理论上讲，采用基因编辑技术使产生这种蛋白质的开关持续开启有助于解决与SCD有关的主要问题。
基因疗法已显示出治疗SCD的前景。对LentiGlobin开展的一项小型研究发现，接受治疗后，患者血红蛋白水平接近正常水平，几乎没有患者出现血管闭塞危象或急性胸部综合征，这是SCD的另一个症状。
CRISPR和Vertex上个月也对它们的项目进行了类似的积极更新。这2家公司表示，接受其疗法CTX001治疗的一小组SCD患者在治疗后未出现血管闭塞危象。数据还表明，CTX001可以产生持久的效果。
然而，这些突破也伴随着挫折。蓝鸟LentiGlobin项目由于生产和安全问题多次遭到延迟。今年2月，该公司停止了2项镰状细胞研究，原因是一名试验患者发生了急性髓性白血病（AML），另一名患者似乎发生了骨髓增生异常综合症（MDS）。此后，蓝鸟生物进行了一项调查，并确定LentiGlobin“极不可能”与这些癌症病例有关。
今年4月，蓝鸟生物对疑似MDS病例的诊断进行了更新，称经过额外的检验，这例患者不是MDS病例，而是输血依赖性贫血。该公司已向监管机构和研究人员通报了这一最新情况。
下一步是什么？
6月份，蓝鸟生物获准恢复SCD研究。在研究暂停之前，该公司曾表示计划在2022年底提交上市申请，不过现在可能会推迟。
投行瑞杰金融集团（Raymond James）的一项分析显示，坚持这一时间表将使蓝鸟生物远远领先于其他竞争疗法。其次是CRISPR和Vertex的项目，分析师认为，该项目可能在两三年内提交审批。然而，测试缓慢起步之后现在正在快速推进。此外，来自Aruvant Sciences和赛诺菲/Sangamo Therapeutics的基因疗法有望在三到五年内提交申请。
与此同时，还有许多不确定因素需要应对。研究人员仍在试图了解基因医学是否能对所有SCD患者起作用，或者是否能发挥其终身治疗SCD的潜力。
即使这些基因疗法进入市场，也可能面临挑战。例如，目前正在开发的基因疗法，需要使用有毒性的预处理方案对患者进行处理，这可能会限制谁能够或谁愿意接受这类疗法。
参考来源：Gene therapy for sickle cell disease: progress and competition
