2021年7月1日，Science Immunology期刊发表了哈佛大学医学院麻省总医院科学家的研究，证明肝 脏巨噬细胞（Kupffer cells）是介导免疫治疗肝 脏毒性的关键原因。
研究人员首先从CD40激动剂抗体入手，发现免疫相关副作用（irAE）主要由Th1免疫介导，IL-12和IFN-γ相互依赖，在irAE包括肝 脏免疫副作用中发挥重要作用。
IL-12和IFN-γ在肝 脏免疫副作用中发挥重要作用，阻断IL-12或IFN-γ都可以阻断肝 脏副作用的产生。
树突细胞是肿瘤组织IL-12的主要来源，然而研究发现，肝 脏毒性不依赖于树突细胞产生的IL-12，即其产生的IL-12对于肝 脏毒性是冗余的。
进一步研究发现，肝 脏巨噬细胞（Kupffer cells）也是IL-12的来源。
研究发现，同为表达IL-12的细胞，树突细胞并不会导致肝 脏毒性，巨噬细胞（Kupffer cells）则介导了肝 脏毒性。
同样地，IL-12、IFN-γ和巨噬细胞（kupffer cells）而非树突细胞，诱导了病理性的中性粒细胞响应。
表达TNFα、对IFN-γ响应的中性粒细胞，介导了肝 脏毒性，但对肿瘤控制则无作用。
最后，研究人员验证了临床免疫治疗（包括O药、K药、O+Y联合治疗）中肝炎副作用中，IL-12、TNF-γ和中性粒细胞的富集。
临床上，Opdivo治疗的免疫性肝炎副作用发生率为1.8%，O+Y联合治疗的发生率为13%，Keytruda治疗的发生率为0.7%。
总结
本文的研究对于免疫性肝毒性的管控提出了解决方向，即阻断中性粒细胞相关通路可以在不影响抗肿瘤活性的前提下解决肝毒性问题。
