2021年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）的两个墙报与美国神经肿瘤学会的一个讲座报告，报道了ACT001的临床试验结果，ACT001是由尚德药缘（Accendatech）开发的、能够穿过血脑屏障的原创新药，目前在全球开展8项临床试验，包括6项Ⅰb/Ⅱa与Ⅱ期临床，涵盖5个不同的适应症。3个报告公布的结果为两项治疗复发胶质母细胞瘤（rGBM）的临床Ⅰ期与儿童弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG）的临床Ⅰ期，亮点包括一位复发GBM患者采用ACT001单药治疗获得长期完全缓解，高剂量ACT001单药治疗DIPG的有效病例，以及ACT001通过免疫调节发挥抗癌作用的临床证据。
由于药物难以穿过血脑屏障、以及癌细胞的异质性、癌症干细胞的较强活性等因素，导致脑部肿瘤的治疗非常困难。脑部肿瘤包括颅内原发肿瘤和其它部位肿瘤导致的转移瘤。Nature Cancer报道，大约20%的癌症患者会发生脑转移，其中肺癌的脑转移发生几率高，而脑转移的预后普遍较差，目前全脑放疗是常用的治疗手段之一[1]。而GBM属于WHO评级IV级的恶性程度最高的颅内原发肿瘤之一，美国总统拜登的长子博.拜登就死于该疾病。治疗GBM的标准药物只有替莫唑胺（TMZ），但也只能延长2.5个月的中位生存期，之后美国药监局FDA批准的贝伐单抗，虽然在短期内可以改善生活质量，但是无法延长总生存期。而DIPG好发于5~10岁的儿童，因为无法手术切除处于脑干部位的肿瘤，该疾病的临床预后极差，中位生存期仅9~12个月，2年生存率在10%~25%，长期生存率不足1%。DIPG的治疗没有获批的药物，连替莫唑胺也未取得明显疗效[2]。
美国6岁小女孩Elena Desserich对抗DIPG的悲痛故事[3]，在美国引起很大的反响，而这令父母们心碎的故事，也同样每天在中国上演。
2021年6月11日的SNO会议上，澳洲新南威尔士大学儿童癌症研究所的Dannielle Upton博士（导师David Ziegler）发表了“《ACT001– a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas》”的报告，即ACT001：一种有潜力治疗DIPG的药物[4]。
该报道不仅提到了ACT001的作用机制，针对原代DIPG细胞的活性测试与PDX动物模型实验，体现出ACT001对于接近十种典型DIPG癌细胞的靶向性；更报道了ACT001在多位DIPG患儿身上取得了临床反应，其中一位患者的肿瘤细胞密度大幅降低，生存质量评分（KPS评分）从50提升到90。对复发DIPG来说，单药治疗这样的疗效，极为罕见。取得这样的疗效需要超高剂量的ACT001，即早晚各700mg/m2，相当于成年人每天服用2.3-3.1克的ACT001，而且患者在该剂量下的副作用可以耐受，目前没有出现药物相关的严重副作用，或是达到剂量限制毒性，澳洲医院进一步提升了治疗儿童肿瘤的剂量。现在入组的7位病人中，高剂量组全部4位以及1位低剂量组全部得到疾病控制（SD）。
Nucleus Network医院的Jason Lickliter教授在ASCO会议上报道，ACT001作为免疫调节剂，最高剂量达到早晚各1200mg，到目前为止没有产生药物相关的严重副作用，也没有达到最大耐受剂量。值得注意的是，1名复发胶质母细胞瘤患者，在没有标准治疗手段的情况下，于2017年3月入组，ACT001单药治疗后，瘤体慢慢缩小，到用药第 19个月后达到完全缓解。到目前为止，用药时间已经超过了50个月，依然是完全缓解状态。其肿瘤从3.91cm X 3.74cm大小，未通过手术，单药治疗获得完全缓解的过程堪称奇迹[5]。
另外一个ASCO会议摘要[6]来自于天津肿瘤医院院长王平教授，研究者还包括该医院史业辉、王鹏、白桂颖等专家。在中国针对胶质瘤的临床I期试验中，发现了ACT001单药治疗后，11位影像学显示肿瘤增大或者有新发病灶的患者，其中9位的临床症状是稳定甚至好转的。一位患者疾病进展出组后自行做了颅内新发病灶的穿刺和病理分析，发现新发病灶里没有癌细胞，而是淋巴细胞侵润，而且巨噬细胞转化为M1型，这些变化对控制肿瘤都是有帮助的。该证据显示这位患者的疾病并没有恶化，而是出现免疫药治疗的肿瘤假性进展现象（Pseudo-progression）。由于该疾病假性进展的现象发现较晚，之前临床症状稳定或好转但影像进展的患者，都按照RANO疗效评估标准被判定为PD（疾病进展）而出组了，因此未能获得进一步的相关数据。故医院将ACT001的评估标准改为免疫药的标准iRANO，临床症状稳定的患者不出组。
该现象的发现，也给予了研究者很大的信心。目前美国与中国针对复发胶质母细胞瘤的临床试验，都采用免疫药的评估标准来评价疗效。ACT001已经获得了美国与欧盟rGBM孤儿药资格，近期将申报DIPG的儿童孤儿药资格。
作为免疫调节剂药物，ACT001的临床试验不仅限于胶质瘤，目前在全球开展了8项临床试验，除了中国与澳洲分别开展的儿童肿瘤为临床Ⅰ期以外，其它6项均为观察疗效为主的Ⅰb/Ⅱa与Ⅱ期临床，包括：
1. 美国MD Anderson牵头的联合PD-1治疗复发GBM临床试验；
2. 天津医科大学总医院和首都医科大学附属北京天坛医院联合牵头、北京协和医院等医院参研的治疗复发GBM临床试验；
3. 中国人民解放军总医院开展的视神经脊髓炎Ⅰb/Ⅱa临床试验；
4. 在澳洲开展的肺纤维化Ⅱ期临床试验；
5. 在天津市肿瘤医院开展的联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验;
6. 在澳洲开展的联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验。
其中，在澳洲开展的肺纤维化临床Ⅱ期临床，入组接近完成，获得部分试验结果；在中国也即将申报相应的二期临床。由王平教授主持的、在天津肿瘤医院开展的联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验，虽然今年2月刚启动，但是因为患者很多，临床需求非常迫切。在医院的大力推动下，目前单中心就已完成了2/3的患者入组，预计今年8月份完成全部入组，随后将申报与启动三期临床试验。在胶质瘤的I期临床试验中，受益的患者往往出现外周血淋巴细胞指数上升。而放疗往往导致患者的淋巴细胞减少，引起机体免疫力下降，因此联合放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验，值得关注病人免疫状态的变化。如果能够实现颅内放疗的保护作用，那么也可能扩展到身体其它部位的放疗保护。
为什么ACT001开展了那么多不同用途的临床试验呢？其实免疫调节剂类药物往往就具备多个潜在用途，因为其多靶点协同作用的特征，使其适应症非常广泛，其中最 具有代表性的是来那度胺。来那度胺是天然产物谷氨酸的衍生物，广泛用于多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨纤维化与骨异常增生综合症，还有更多的适应症处于临床试验中。来那度胺率先以孤儿药资格上市，上市后的市场占有率高、价格高，加上多个适应症的扩展，2020年的全球销售额爬升到121亿美元，居全球销售额的前5名。ACT001同样也是天然产物衍生物，并且也获得了欧洲和美国的孤儿药资格。虽然对标来那度胺，但是并不和来那度胺直接竞争，因为ACT001的最大特点是进入脑部，临床试验主要为颅内肿瘤等颅内疾病，包括颅内放疗保护。值得注意的是，ACT001作用靶点在免疫调节作用以外，还涉及对非免疫功能的药理作用，公司研发团队也在跟试验所在国家的相关转化研究实验室进行合作研究，以达到指导临床试验的目的。
另据悉，澳洲DIPG临床试验中，获益患者所用的剂量很高，这得益于工艺处方的改进，中国的DIPG临床试验也将申报采用早晚各700mg/m2的高剂量。由于多个临床试验同时启动，尤其是肺纤维化与联合放疗治疗癌症脑转移的临床试验，入组速度很快，ACT001的临床试验药品需求量急剧上升，尚德药缘在竭尽全力保证全球临床试验药品供应的同时，改进处方工艺也实现了规模化生产。
我们期望ACT001这一新型免疫调节剂，不断地创造新的奇迹，给最绝望的脑瘤患者带来新的希望。此外，尚德药缘打造了穿过血脑屏障的药物筛选平台与癌症干细胞药物开发平台，将源源不断地输出新结构的小分子临床前候选药物，预计今年至少申报1项新的小分子药物临床试验，明年申报2项。尚德药缘坚持原创、勇于挑战最难治的疾病，包括脑部肿瘤、胰 腺癌与器官纤维化等等，体现了其立项的临床价值导向和社会责任导向，是中国biotech公司的开拓者。
参考文献：
（1）《Brain metastases》 https://www.nature.com/articles/s41572-019-0061-8
（2）《儿童脑桥弥漫内生型胶质瘤的研究进展》https://news.medlive.cn/hema/info-progress/show-158810_112.html
（3）《美国6岁女孩去世，父母意外发现上百张她留下的小条...》https://2ly4hg.smartapps.cn/pages/article/article?articleId=148697355&authorId=158909&spm=smbd.content.share.0.1624688495812GAacZFp&_trans_=010005_wxhy_shw&_swebfr=1&hostname=baiduboxapp
（4）《ACT001 – a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas》https://app.oxfordabstracts.com/events/1809/program-app/submission/233921
（5）《Phase 1 dose-escalation study of ACT001 in patients with recurrent glioblastoma and other advanced solid tumors.》https://meetinglibrary.asco.org/record/196574/abstract
（6）《A phase I dose-escalation study to evaluate pharmacokinetics, safety and tolerability of ACT001 in patients with advanced glioma.》https://meetinglibrary.asco.org/record/196587/abstract
