近年来,受长江流域频繁的季节性洪水影响,灾区血吸虫、寄生虫病疫情出现反复,以致防治寄生虫的工作十分繁重,现全国已查出有64种人体寄生虫,共有7亿人感染各种寄生虫疾病,其中3.6亿人同时感染了2种以上的寄生虫。吡喹酮作为一只疗效显著、副作用小的抗寄生虫药物,今后市场还将稳步扩大。
新技术攻破抗药性
然而,随着药物使用频率和时间的增加,近年来人们发现,血吸虫开始对吡喹酮产生了抗药性。在非洲和南美洲,一些曼氏血吸虫流行区陆续出现对吡喹酮不敏感的案例,甚至还有吡喹酮疗效差或治疗无效等现象出现。同时,吡喹酮治疗其他血吸虫病疗效降低的现象也有报道。虽然目前还没有足够的证据表明这些流行地区的血吸虫对吡喹酮产生了抗药性,但是这些现象本身已经向人们敲响了警钟。特别是吡喹酮,作为治疗日本血吸虫的唯一特效药物,由于人们过分依赖使用单一药物治疗,其产生抗药性的潜在危险性非常大,尽快寻找可替代的药物或能交替使用的药物成为医药界迫切的任务。为此,近年来人们在积极研究开发高效、低毒、能替代吡喹酮的新型抗血吸虫病药物,并取得了可喜的成绩。
苏州大学研究员乔春华等人经反复研究成功开发出一种新的吡喹酮衍生物,并申请了中国发明专利:“10-羟基吡喹酮的制备及其作为抗血吸虫药物的应用”(专利号:CN102285985A),该专利于2011年12月21日公开。该发明属于药物发明领域,涉及一种吡喹酮衍生物的制备方法和抗血吸虫病药物的应用。所述吡喹酮衍生物10-羟基吡喹酮是以吡喹酮的结构为基础,在芳环10位上进行羟基衍生化改造而得,经体外和体内试验表示,该发明所述10-羟基吡喹酮可以作为抗血吸虫病的药物,并且对血吸虫的童虫、成虫均有杀灭作用,而吡喹酮仅对成虫有效,对童虫基本无效;而且该化合物水溶性较好,因此,在成药性上会克服吡喹酮在这方面的缺点。
与植物药开发复方制剂
最新研究表明,中药青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯能杀灭童虫期的血吸虫,因此具有较好的预防作用。为此,药物研究者将蒿甲醚或青蒿琥酯与吡喹酮制成复方制剂。经初步研究证实,其治疗血吸虫病的效果比单一用药更好,这种治疗方法已经在动物试验和临床试验中得到证实。研究揭示,青蒿素及其衍生物的抗血吸虫作用主要是分子中的氧-氧桥结构单元起药效作用,宿主内的铁红素将过氧键断裂,青蒿素类化合物与血红素生成共价加成分子,从而起到抗血吸虫的作用。但目前现有的技术中,还没有关于青蒿素中的过氧桥药效团与吡喹酮通过共价键构建成一个有机分子的报道,即使将青蒿素中的过氧桥药效团与吡喹酮构建在一个有机分子后得到的化合物,也不一定具有抗血吸虫的作用。
最近,苏州大学的夏朝明等人经反复研究,成功地将青蒿素和吡喹酮有机结合起来,组成一只新的抗血吸虫的药物,取得了突破,并且申请了中国发明专利:“一种吡喹酮衍生物及其制备和应用”。该发明的目的是提供一种吡喹酮衍生物,将青蒿素中的过氧桥药效团与吡喹酮构建在一个有机分子中,使所得的吡喹酮衍生物对血吸虫的童虫和成虫均具有杀灭作用。该专利于2011年12月14日公开(专利号:CN102276632A)。该发明属于抗血吸虫药物,涉及一种可用作抗血吸虫的吡喹酮衍生物,所述吡喹酮衍生物的结构式中,n=0~4,X为O或NH,可以用作抗血吸虫病的药物,并且对血吸虫的童虫、成虫均有杀灭作用,而吡喹酮仅对成虫有效,对童虫基本无效。
三大因素推动后市
展望未来,国内外市场对吡喹酮的需求还将有较大的增长,后市看好,其原因主要有三:
一是需求增加。吡喹酮具有抗寄生虫谱广、高效、低毒等优点,已成为世界上抗寄生虫病的首选药物,需求量不断增大。近年来,世界上一些国家的血吸虫病疫区有所扩大,全世界每年都有许多地方发生洪涝灾害,灾后疫区需要大量驱虫药物。如世界卫生组织经常招标购买吡喹酮赠送给亚洲、非洲、拉丁美洲等发展中国家的儿童应用。
另外,国外还将吡喹酮用作动物、家禽、宠物等的寄生虫病的预防和治疗药物,作为饲料添加剂使用,这方面的应用量很大。
二是我国血吸虫疫情反弹。据有关数据显示,我国血吸虫病主要分布在江苏、浙江、上海、安徽、湖南、湖北、江西、四川等长江流域的省市,共有钉螺面积150多亿平方米,受威胁人数达1亿多人。建国后,经过几十年的努力,我国血吸虫病曾经得到有效控制。但是近年来,由于生物、自然条件、政策保障等多种因素的变化较大,在一些已达到控制和传播阻断的地区,也出现了血吸虫疫情的反弹,许多地方输入性血吸虫感染病人的数量在不断增加。
据有关统计数据显示,湖南、湖北、江西、安徽、江苏、四川、云南等7省,前几年血吸虫病的患病人数已达80多万人,且呈逐年上升趋势。今后,我国血吸虫病的防治工作将是长期而艰巨的,我国长江流域面积十分广泛,河流、湖泊众多,几乎每年都会发生大大小小的洪涝灾害,灾害发生时疫水四处流散。此外,血吸虫不但感染人体,还大量感染牲畜,这些都给防治工作带来很大的困难。
我国血吸虫疫情的反弹已经引起政府的高度重视,国家已将其列为乙类传染病,与非典型肺炎、艾滋病等处于同等重要的防治位置。今后一段时间里,化学药物治疗方法仍然是防治血吸虫病的主要手段,因此,作为化疗的主力药物,吡喹酮的市场需求还会不断增加。
三是一些西方国家减少或停止了吡喹酮的生产。吡喹酮在生产过程中要使用一些有毒、有害的化学物质,如氰化钾、环己亚酚氯等,而且它的工艺路线较长,反应条件也比较苛刻。在西方国家,因环境污染治理费用昂贵、劳动力成本高等原因,一些企业已不愿生产甚至减产、停产。例如,生产吡喹酮的“鼻祖”拜耳公司自20世纪90年代中期起就逐年减少了吡喹酮的产量,最终关闭了德国总部的吡喹酮原料药生产线。而韩国大宇等公司原来同样是世界上吡喹酮的主要生产基地,几年前开始就减少了吡喹酿的产量,从而促成了国际市场上吡喹酮的热销,这些大公司原来的客户有的已转到我国来采购,我国产品出口量也相应增加,今后国内吡喹酮市场将大有可为。（医药经济报 ）
