美国时间6月7日，是FDA决定是否批准渤健（Biogen）公司阿尔茨海默症药物Aducanumab的截止日期，作为FDA史上最难产的决定之一，相信不管FDA做出什么决定，都定然会引起轩然大波。根据知名外媒Fierce Pharma作出的2021年最受期待的新药排名，Aducanumab赫然位列榜首位置，分析机构预测，一旦其获批上市，将会成为全球医药市场的一枚重磅炸 弹，2026年该药销售额将会达到49亿美元。
作为这个时代最困难的医学挑战之一，阿尔茨海默症药物的研发一直走在最艰难的路上，而Aducanumab的研发之路也是充满艰辛和质疑，迎来审判时刻的Aducanumab无疑将人们的目光又聚焦在当前全球阿尔茨海默症药物的研发形势上。
01 几十年仅有几款药物获批，阿尔茨海默病治疗始终停滞不前
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是指发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维、人格和行为改变等。美国国家卫生研究院（NIH）指出，目前还尚未有一种药物能够成功治疗阿尔茨海默症，现在的医学方法都集中在帮助患者维持心理功能、管理行为症状和减缓疾病症状。
相应地，从1993年开始FDA就相继批准了几款胆碱酯酶（AChE）抑制剂药物用于缓解患者的相关症状，尽管科学研究迄今为止也并没有完全证明胆碱酯酶抑制剂对治疗阿尔茨海默症确切的作用机制。2004年，FDA又批准了一款兴奋性氨基酸受体（NMDA）抑制剂Namenda（美金刚）上市，用于缓解中重度阿尔茨海默症患者的相应症状。自此之后，除了在2014年FDA批准了一款AChE抑制剂和NMDA抑制剂的组合疗法Namzaric，已经在接近20年的时间内没有批准过任何一个阿尔茨海默症新药上市。
2019年11月，由绿谷制药开发的药物甘露特钠胶囊（商品名：九期一）在中国获批上市，但和Aducanumab一样，该药从研发到上市阶段始终充满争议，其中在今年1月饶毅教授炮轰九期一事件也将各界的质疑推到了一个新的高潮。在质疑声中，2020年初绿谷制药也抛出了一项拟投入30亿美元的计划，称将支持九期一上市后真实世界研究、国际多中心Ⅲ期临床研究“绿色记忆”、扩大适应症研究和机制深入研究等。
02 机制假说层出不穷，各路药企纷纷发力
由于目前阿尔茨海默症的发病机制还没有完全研究透彻，所以大多数新药的研发也陆续宣布“折戟沉沙”。尽管如此，医学界对于该病发病机制的研究却从未停止，其中最广为人知的两个致病假说为“β-淀粉样蛋白（Aβ）假说”以及“Tau蛋白假说”，目前大部分阿尔茨海默症药物的研发也是基于这两个假说。虽然有一些临床证据指明它们与阿尔茨海默症有着千丝万缕的联系，但目前仍然没有确定其可以完全揭示阿尔茨海默症涉及多个系统功能障碍的复杂致病机理。
据不完全统计， 阿尔茨海默症新药研发失败率高达99.6%，进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败，这成为无数药企的“滑铁卢”。纵然许多药企前赴后继奔向阿尔茨海默病领域，但最后大部分均以失败告终，其中不乏辉瑞、礼来、罗氏、强生这样的行业顶级巨头。
2018年1月，辉瑞宣布将停止阿尔茨海默病和帕金森治疗药物的发现和研究，迄今为止，没有消息显示辉瑞再继续在阿尔茨海默病领域布局；
2018年6月，礼来和阿斯利康共同宣布终止BACE抑制剂Lanabecestat的Ⅲ期临床研究，此前礼来Solanezumab治疗AD的一项III期试验也宣布失败，试验结果显示Solanezumab并不能显著延缓AD患者的认知能力下降；
2019年，罗氏宣布Crenezumab治疗AD的两项III期试验失败，原因是Crenezumab可能无法到达改善患者的临床痴呆综合汇总评定量表评分（CDR-SB评分）的主要终点；
2021年1月，Biohaven制药公司宣布，其开发的EAAT2抑制剂Troriluzole在治疗轻中度阿尔茨海默症II/III期临床研究中再度失败。
尽管一次又一次失败，但是面对巨大的药物市场空白以及未来巨大的利润空间，仍旧有一个又一个“冒险玩家”前赴后继地加入这个赛道。
由于众多药物在淀粉样蛋白级联假说上惨痛失败，业界将目光逐渐转向Tau蛋白和更多作用机制。在去年6月发表的《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020》 一文中也对近些年阿尔茨海默症药物作用机制做出了详细的盘点。其中在临床Ⅰ期药物中，炎症/感染/免疫机制药物最多，靶向淀粉样蛋白药物进一步减少，而在临床Ⅱ期药物作用机制丰富，突触可塑性和神经保护药物最多，在令人最关心的临床Ⅲ期药物中，阿尔茨海默症疾病缓解药物中靶向淀粉样蛋白仍是最多，但与此同时也涌现出了突触可塑性/神经保护作用和代谢/生物能等药物。未来，相信会有越来越多的临床试验数据公诸于众。
统计显示，全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年预计将达到1.5亿左右。其中，我国阿尔茨海默病患者人数最多，约1000万人。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。同样，面临着如此迫切的患者需求以及市场空缺，除了绿谷制药开发的九期一获批上市之外，目前国内包括恒瑞、东阳光、海正等企业都加入了这一赛道之中，此外还有以养血清脑丸、五加益智颗粒为代表的中药在近两年也开展了治疗阿尔兹海默症的相应临床研究，颇为引人关注。
03 阿尔茨海默症药物上市后依旧阻力重重
据报道，九期一在上市后单盒药物定价为895元，单月的用药成本为3580元（按28天计算），年用药成本约为4万元，其目前也并未被纳入到医保范围内。在人口老龄化严重的中国，这笔费用对很多患者来说是一笔不小的负担。
而同样的，Aducanumab在定价上也受到了一定的争议和阻力，虽然还没有公布具体价格，但美国临床和经济评论研究所（ICER）已经认为由于Aducanumab带给患者益处的证据 “不足”，该药的定价只能在每年约2500-8300美元之间，才能被认为具有成本效益，该价格远低于行业观察者估计的5万美元大关，对Biogen公司来说，这个价格显然难以接受。
在学术界，Aducanumab和九期一同样也遭受了极大的质疑，在药物审评期间FDA内部对这款药物反对的声音就不绝于耳，其中外周和中枢神经系统药物咨询委员会及其成员多次在会议及文献中对Aducanumab进行了强烈抨击。据了解，此前阿尔茨海默症研究专家Goodman在接受媒体采访时就表示：“Aducanumab目前展示出来的Ⅲ期临床数据缺乏一定的说服力，除非是病人或者其家属要求我用Aducanumab治疗，否则就算其获批上市我也不会主动选择用药。”
对于患者而言，除了可能高昂的药物自身费用以外，在使用Aducanumab治疗过程中使用的PET扫描以及脑脊液淀粉样蛋白检测目前也都没有被美国医保覆盖，此外Aducanumab治疗期间需要对患者进行定期的追踪以及监测，对当前的医疗系统也是个不小的挑战。
作为众多处于开发过程中的阿尔茨海默症治疗药物之一，Aducanumab无疑是幸运的，它走到了最后临门一脚的阶段，其也为今后阿尔茨海默症药物的开发带来了深深的思考。如何处理业界的质疑、高昂的药物价格问题以及同现有的医疗系统做好适配，这都是阿尔茨海默症药物上市后亟需解决的问题。阿尔茨海默症药物上市不易，不要因为上市后的各种问题让前面几十年付出的所有努力付诸东流。
