“六一”国际儿童节前夕，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）的网站悄然发生变化——“儿童用药专栏”正式开通。栏目汇集儿童用药领域的政策法规、技术指南等信息，未来将成为企业、医生、公众了解国家儿童用药政策法规，把握研发技术要求，与药监部门互动沟通的重要窗口。
“今年以来，药审中心把‘支持研发儿童药’作为‘深化学史力行，我为群众办实事’的实践之一。设置专栏，正是为了鼓励和促进儿童用药的研发和创新。”药审中心主任孔繁圃介绍，近年来，药监部门积极作为，出台了一系列鼓励儿童用药申报及优先审评审批的政策措施，经过近3年的改革实践，已取得阶段性成果：儿童用药审评标准体系及评价方法逐步完善，研发活力明显提升；修订增补已上市药品说明书中的儿童用药信息，指导儿科临床合理用药；一批临床急需的儿童用药优先获批上市，更好地满足了儿科临床用药需求。
回应临床急需
在首都医科大学附属北京儿童医院药学部主任王晓玲看来，临床上“儿童吃药靠掰、用量靠猜”的困局由来已久：儿童专用药品种不够丰富，儿童接受度差，适宜低龄儿童的剂型、规格缺乏——“2011年受原卫生部药政司委托，北京儿童医院联合全国15家大型儿童医院，对儿童用药现状进行了调查，结果显示，儿童专用药品仅46种，占15家医院儿科用药共同目录的4.37%；2岁以下儿童适宜剂型对应的品种不足30%。2011年—2019年北京儿童医院课题数据显示，至少45%的药品说明书缺乏儿童用法用量。”
为破解儿童用药短缺难题，2014年，原国家卫生计生委、国家发改委、原国家食药监总局等六部门联合发布《关于保障儿童用药的若干意见》，从鼓励研发创制、加快申报审评、确保生产供应等多个环节对保障儿童用药提出了具体要求。2016年，原国家卫生计生委、工信部、原国家食药监总局组织儿科临床和药学专家，根据临床需求，制定了首批《鼓励研发申报儿童药品清单》（以下简称《清单》）；2017年、2019年，第二批、第三批《清单》又先后发布。
“药审中心持续鼓励《清单》中品种的申报与审评。今年3月底获批上市的2类改良型新药水合氯醛/糖浆组合包装就是首批《清单》中的品种。”药审中心化药临床一部部长杨志敏介绍，该品种是镇静类药物，批准用于儿童检查和操作前的镇静与催眠。多年来，我国仅有该品种的医疗机构制剂，缺少上市药品，此次获批上市的品种是在境外上市的水合氯醛口服液及我国医疗机构制剂的基础上进行改良，实现了儿童剂量的精准计量，提高了口感适宜性。
“截至目前，已有12个《清单》品种完成技术审评获批上市，11个《清单》品种的上市申请正在审评中，另有5个《清单》品种已批准开展临床试验。”孔繁圃介绍，特别是自2020年7月1日新修订《药品注册管理办法》实施后，审评资源进一步回归临床急需，按照国家药监局发布的《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》，“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、新剂型、新规格”均可申请适用优先审评审批程序。为此，药审中心对儿童用药开辟独立审评通道，设立“儿童用药”特殊标识，并在沟通、受理、审评等环节主动服务，提高品种处理效率，确保优质儿童用药尽快上市。
数据显示，截至目前，通过优先审评通道获批上市的儿童用药累计达32个，2021年至今已有12个儿童用药获批上市，完成数量及审评速度均有明显提升。
消除用药隐患
儿童用药规格不全、剂型少，造成临床上不得不将成人剂型、规格的药品分割后用于儿童，“2018年，北京儿童医院病房药房口服药物分剂量调查显示，住院药房共有片剂99种，79种需要分剂量，个别品种用于早产儿需要拆分至1/25乃至1/50。”王晓玲介绍，药品分拆易引发药效下降、剂量不准确、药物被污染等一系列问题，给儿童健康带来风险。此外，儿童药物临床试验数据缺乏、说明书儿童适应症用法用量缺乏、儿科临床指南起步晚数量少、儿童用药循证指南空缺等问题也是儿童用药存在的安全隐患。
为解决儿科临床用药痛点，保障儿童用药安全有效，解决我国儿童用药临床工作中存在的药品说明书修订滞后，特别是已有研究证据的儿童适应症、用法用量、注意事项、不良反应等内容不能及时纳入说明书等问题，刻不容缓。为此，药审中心与国家儿童医学中心密切合作，设立了“中国儿童用药说明书规范化项目”，共同组织研究推进。
杨志敏介绍，2018年6月，已上市药品说明书中儿童用药信息的规范与增补工作正式启动。药审中心利用儿童医疗机构数据资源，采用真实世界研究方法，尽快完善儿童应用信息，以指导临床合理用药，先后审评筛选出两批建议修订说明书的品种清单和具体修订内容，并向社会公开征求意见。第一批增加儿童适应症及用法用量的已上市药品说明书已于5月31日正式发布。
激发研发活力
“要解决儿童药品短缺问题，首先要解决好儿童药品研发动力不足的困境，需要有关部门共同努力，营造更好的产业发展环境。”孔繁圃表示，新修订《药品注册管理办法》实施后，药审中心发布了多项专门针对儿童药品研发的技术指导原则，通过政策引导和建立标准化的评价体系，吸引企业在儿童药品研发方面给予更多关注和投入。
“受益于审评政策扶持及儿童用药需求增长，国内儿童用药研发平台搭建、研发投入不断加强，企业研发实力也有所增强，但儿童用药研发周期长、成本高、利润低、企业研发动力不足的现象仍未彻底改变。”康芝药业股份有限公司副总裁洪丽萍表示，相对于成人制剂，儿童用药研发中，辅料的选择及其安全性、幼龄动物实验、儿童用药研究关键技术突破等均面临不小的挑战。企业的投入回报率不高，客观上长期掣肘儿童药品研发工作。
但让主管公司新药研发的洪丽萍振奋的是，上述问题已得到审评部门的重视与关注。“近年来药审中心陆续发布了一系列专门针对儿童用药的技术指导原则，可见审评部门对于儿童用药研发与技术评价工作的重视。这对儿童用药研发甚至整个儿童用药行业来说都是一大利好，企业研发积极性高涨。”洪丽萍表示，技术指南的发布给一直深耕儿童用药行业却遭遇市场与政策瓶颈的企业带来了希望。
为进一步了解儿童用药的实际需求和研发难点，5月27日，孔繁圃又一次率领审评团队赴山东某儿童用药研发企业调研，针对企业研发中的实际情况开展实地沟通指导。“作为药品审评部门，我们非常愿意就儿童用药研发中的实际困难和解决方案，与企业保持良好的沟通交流，并尽最大努力给予支持和帮助，在切实保证药物有效性和安全性的前提下，全力推进中国儿童用药的研发工作。”孔繁圃表示。
创新研究模式
2017年，“十三五”重大新药创制科技重大专项“儿童用药品种及关键技术研发”课题立项，由国家儿童医学中心主任、北京儿童医院院长倪鑫担任课题负责人。他介绍，针对儿童用药特点和临床需求，课题组产、学、研、医强强联合，以建设关键技术和提升品种研究能力为核心，利用制剂新技术、新理念和新方法，研发临床急需儿童用药的创新制剂及多剂型。经过3年多的努力，项目已取得阶段性成果，并将于近期结题。
“儿童用药的临床研究非常困难，儿童受试者招募、安全和利益保护难度远超成人。”在介绍课题研究成果时，倪鑫表示，儿科临床上有不少医疗机构制剂已使用多年，疗效优秀，广受好评，但由于申报注册成本较高，一直难以实现转化。药审中心发布真实世界证据支持儿童药物研发的技术文件后，医院可通过收集既往临床应用数据，以真实世界数据研究成果将医疗机构制剂推向市场。“真实世界数据用于药品注册的机制建立后，最为受益的就是儿科体系。”他高兴地表示。
然而，医疗机构制剂的临床应用数据基本上都是真实世界数据，相对于循证医学研究的随机对照试验数据，真实世界数据在大多数情况下缺乏记录、采集、存储等流程的严格质量控制，造成数据不完整，关键变量缺失、记录不准确等问题，为后续注册带来困难。“值得欣喜的是，研发期间，药审中心多次与我们主动沟通交流，指导我们如何将真实世界数据转化成能够支持药品注册的真实世界证据，有效加速了产品上市进程。”倪鑫表示。
据了解，今年以来，药审中心已多次组织审评团队赴国家儿童医学中心调研座谈，就扩充和细化儿童用药研发相关指导原则、探索真实世界数据支持儿童用药研发的模式、规范说明书中儿童用药信息等开展深入合作，“下一步，药审中心和国家儿童医学中心将整合资源，持续推动我国儿童用药研发与科学审评工作，攻克儿童用药难题，促进我国儿童健康事业蓬勃发展。”孔繁圃表示。（中国医药报）
