01 何为肿瘤靶向治疗？
肿瘤靶向治疗是指将对肿瘤的生长和发展有抑制作用的药物或生物制品靶向到肿瘤组织的局部从而降低对正常组织器官产生毒副作用的治疗手段。肿瘤靶向治疗又被称作“分子靶向药物”、“精准医疗”等。
肿瘤靶向治疗与传统的放、化疗相比有很大的不同：
作用范围不同：
靶向治疗通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用，而大部分的化疗药物可对处于快速分裂期的所有细胞(正常细胞和肿瘤细胞)都有杀伤作用。
筛选途径不同：
靶向治疗药物根据其可以与目标靶点相互作用而筛选出来，化疗药物的筛选标准是其是否可以杀死细胞。
作用机制不同：
靶向治疗药物通常只是抑制细胞生长，而传统化疗药物则是有杀伤细胞的细胞毒性。
02 肿瘤靶向药物靶点的选择
肿瘤靶向药物的筛选之前有一个十分重要的环节就是确认靶点，即找到肿瘤组织与正常组织的不同之处，主要有以下几种方法：
一是找到一些在肿瘤细胞中表达而在正常的细胞中不表达的蛋白，特别是这些蛋白对肿瘤的生长和存活有很重要的作用。例如，人表皮生长因子受体2(HER-2)蛋白因在很多肿瘤细胞膜表面高表达而被选作靶点，很多靶向治疗药物都是针对此靶点的。例如Trastuzumab (Herceptin®)就是用于治疗HER-2高表达的乳腺癌、胃癌的靶向药物。
另一种靶点是肿瘤细胞上发生了突变或改变的蛋白，这些突变蛋白促使正常细胞发生永生化而恶化成肿瘤细胞。例如在黑色素瘤中，与细胞分裂相关的蛋白BRAF会发生BRAF V600E的突变从而使细胞异常分裂而恶化。Vemurafenib (Zelboraf®)就是靶向这一突变，因此被用于治疗有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤病人。
一些肿瘤细胞与正常细胞相比会有染色的异常，从而产生一些融合了两段不同基因的融合基因，这些基因的产物叫做融合蛋白，融合蛋白可能会促进恶化的发生，因此这些融合蛋白也是肿瘤靶向药物的靶标。例如BCR-ABL融合蛋白在一些白细胞上出现并促进细胞分裂恶化，Imatinib mesylate (Gleevec®)是靶向BCR-ABL融合蛋白的靶向治疗药物。
03 肿瘤靶向药物靶点的筛选
一旦靶点被选定，下一步的目标就是如何开发一种药物或生物制品使其可以影响靶点蛋白促进细胞过度增殖的功能。例如可以通过靶向药物来阻断靶点与其受体的结合从而抑制靶点的功能。
肿瘤靶向药物可以分为两大类：小分子药物和单克隆抗体。小分子药物可以穿过细胞膜进入细胞的内部，因此一般用于干扰胞内靶蛋白的活性。单克隆抗体相对较大，不能进入细胞内，一般用于靶向胞外和膜表面的靶点。
小分子肿瘤靶向药物一般是从成千上万的小分子中高通量筛选出来，被预筛出来的对靶点蛋白有作用的小分子被经过进一步的化学修饰，以提高其作用效果，降低脱靶效应。
单克隆抗体靶向药物的筛选需要首先纯化出靶点蛋白，用靶点蛋白免疫动物，使动物产生针对靶点蛋白的抗体。这些抗体同样也会经过进一步的筛选，选择亲和力高、脱靶效应低的克隆。单克隆抗体靶向药物在应用于人体试验之前需要进行“人源化”的处理，即保留抗体CDR区不变将小鼠的抗体组分更多地用人抗体的相应组分来替代。人源化的目的是减少抗体异源性带来的影响，提高单克隆抗体的作用。但对于小分子肿瘤靶向药物来说就不存在“人源化”这个问题了。
04 肿瘤靶向药物的命名
一种肿瘤靶向的药物从研发到上市会有多种不同的名字。在研发阶段，药物会有一个或多个表示其化学成分的代号。研发成功后，药物会有一个通用名。上市后，制药公司又会给药物一个商品名。例如小分子药物STI-571就是后来众所周知的Imatinib (伊马替尼)，后来诺华公司在上市该药物时使用的商品名是Gleevec®。
一个靶向药物的通用名提供了这个药物的相关信息，比如类别及靶点。单克隆抗体药物的命名一般以“-mab” (monoclonal antibody)词根来结尾，小分子靶向药物一般以“-ib” (inhibitor)词根结尾。单克隆抗体药物还有一些特定的词干来表明组分的来源，例如：“-ximab”表示鼠-人嵌合型单克隆抗体，“-zumab”表示人源化单克隆抗体，“-mumab”表示全人单克隆抗体。不管是单克隆抗体还是小分子药物，都会使用特定的词干来表明该药物的靶点。例如在单克隆抗体药物名称中“-ci-”表示靶向循环系统， “-tu-”表示靶向肿瘤组织，“-li(m)-”表示靶向免疫系统。小分子药物名称中 “-tin-”表示酪氨酸激酶抑制剂，“-zom-”表示蛋白酶体抑制剂，“-cicl-”表示周期蛋白依赖性激酶抑制剂，“-par-”表示ADP核糖聚合酶抑制剂。例如：
目前已有很多种肿瘤靶向药物被FDA批准上市用于治疗不同的肿瘤患者，有些药物也可以用来治疗多种肿瘤。具体肿瘤的靶向治疗药物请参考美国国立癌症研究所网站https://www.cancer.gov/about-cancer。
05 肿瘤靶向药物靶点的局限性
肿瘤靶向药物也不是万 能的，有些情况下肿瘤靶向药物也不能正常的发挥功能。例如当靶点蛋白在目标肿瘤中发生突变时，靶向药物就不能靶向肿瘤从而失效。或者肿瘤细胞找到了不依赖于靶点蛋白的其他机制来增殖生长时，即便抑制了原来的靶点也不能抑制肿瘤的生长。
因此在这些情况下，单纯的肿瘤靶向药物是不能完全抑制肿瘤的生长的，这就需要引入其他的治疗手段来进行联合治疗。研究发现，用两种靶向药物分别靶向BRAF V600E引起的黑色素瘤的不同靶点，比单靶点的靶向可以更好地控制肿瘤的生长。此外，也有研究将肿瘤靶向药物与一到多种传统治疗手段联合的治疗方式。例如，将靶向治疗药物Trastuzumab (Herceptin®)与化疗药物Docetaxel联合治疗可以更好地控制HER2/neu过表达的转移性乳腺癌。
由于一些目标靶点蛋白的特殊结构等问题，使其靶向的小分子或抗体很难被筛选出来，因此这也是肿瘤靶向药物的局限性之一。例如在很多肿瘤中都有突变的蛋白Ras，目前药物开发的技术手段很难筛选出合适的药物。但随着技术的进步和新方法的产生，这些局限性有望被克服。
06 肿瘤靶向药物靶点的副作用
肿瘤靶向药物与传统的化疗药相比副作用已经有了大大地降低，但是也是存在毒副作用的。例如腹泻、肝功异常、肝炎等。此外皮疹、皮肤干燥等皮肤问题，凝血功能异常、高血压等问题也可能会出现。但有时副作用的出现也预示着更好地预后，例如在使用Erlotinib (Tarceva®)或者Gefitinib (Iressa®)时，出现皮疹等症状的患者对药物会有更好的反应。
07 结语
目前，肿瘤的靶向治疗已处于抗肿瘤药物开发的领军地位，也成为精准医疗的基石。越来越多的抗肿瘤药物被FDA批准上市，同时也有一大批具有良好前景的抗肿瘤药物处于临床前及临床试验阶段，人类朝攻克肿瘤的目标又迈出了伟大的一步。
