肾性贫血为慢性肾病（CKD）肾功能失代偿期的主要并发症之一，其产生的主要原因是促红细胞生成素生成减少。重度贫血可能影响非透析和透析CKD患者的心血管功能。对于非透析CKD患者，重度贫血可能加快终末期肾病的进展。而促红细胞生成素注射液（ESA）是目前一线的治疗标准，但由于其较高的心血管风险未被批准用于病情较轻的非透析患者，且注射给药方式带来了很大的临床使用限制。
01
前言
Vadadustat是一款口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），其作用是模拟高海拔情况下身体对缺氧的生理反应，通过抑制分解HIF的脯氨酰羟化酶，以提高HIF的生成，进而调节铁代谢、促进EPO产生，最终刺激血红细胞生成。
2021年4月29日，Akebia公布其肾性贫血药物vadadustat在非透析依赖性慢性肾病（NDD-CKD）和透析依赖性慢性肾病患者中（DD-CKD）的最新全球安全性3期实验结果，尽管均达到首要疗效终点，但在NDD-CKD患者中其首要安全性终点未达预期，心脏安全风险依然存在。
02
最新全球三期临床试验结果
在两项三期，随机，开放标签，非劣效性试验中，比较了vadadustat与ESA-darbepoetin alfa在2种标准的入组病人中的效果：
（1）未接受过ESA治疗的非透析依赖性慢性肾病（NDD-CKD）患者（血红蛋白浓度低于10 g/dl）；
（2）接受过ESA治疗的美国地区NDD-CKD患者（血红蛋白浓度8-11 g/dl）；接受过ESA治疗的其他地区地区NDD-CKD患者（血红蛋白浓度9-12 g/dl）；
主要安全终点是两次试验中首例主要心血管不良事件（MACE，非致命性心肌梗塞或非致命性中风以及任何因心血管所致的死亡）。主要疗效终点是在两个评估期（第24至36周和第40至52周）血红蛋白浓度相对于基线的平均变化。
在两项试验中，总共对1751名未经ESA治疗的NDD-CKD患者和1725名经ESA治疗的NDD-CKD患者进行了随机分组。在汇总分析中，其中1739例患者接受了vadadustat治疗，1732例患者接受了darbepoetin alfa治疗，MACE的危险比为1.17（95％CI为1.01至1.36），未达到预先设定的1.25的非劣效率。在涉及未经ESA治疗的患者的试验中，第24周至第36周血红蛋白浓度变化的平均组间差异为0.05 g /dl（95％CI，-0.04至0.15）和-0.01 g /dl（95％CI，-0.09至0.07），达到了规定的-0.75 g /dl的非劣效性。
该全球实验数据显示，vadadustat与darbepoetin alfa相比，符合NDD-CKD患者血液学疗效的预定非劣效标准，但不符合心血管安全性的预定非劣效性标准。
而在另外两项DD-CKD患者的3期试验中，就心血管安全性以及校正和维持血红蛋白浓度而言，vadadustat相比darbepoetin alfa均表现出了非劣效性。
这两项实验分别针对初始和稳定的DD-CKD患者。对两项实验的汇总分析显示，首 个MACE发生在vadadustat组的355例患者（18.2％）和darbepoetin alfa组的377例患者（19.3％）中（风险系数0.96，95％CI为0.83至1.11）。在初始DD-CKD试验中，两组之间血红蛋白浓度变化的平均差异在第24至36周为-0.31 g /dl（95％CI，-0.53至-0.10），在第40至52周为-0.07 g /分升（95％CI，-0.34至0.19）。在稳定DD-CKD试验中分别为-0.17 g /dl（95％CI，-0.23至-0.10）和-0.18 g /dl（95％CI，-0.25至-0.12）。
03
讨论与展望
早在2020年9月，Akebia宣布，与安进Amgen公司的标准促红细胞生成素疗法相比，vadadustat会增加慢性肾病所致贫血患者的心脏风险。Akebia表示仍计划向FDA申请vadadustat的批准。
2021年3月30日，Akebia公司向FDA 提交了NDA申请，用于治疗透析或非透析的成人CKD患者引起的贫血。根据FDA的标准审查时间表，FDA有60天的期限来判断NDA是否完整，是否可以接受审查。此次Akebia公司的NDA提交并不包括优先审查券。另外，大冢制药(Otsuka)正与Akebia密切合作，准备vadadustat的上市许可申请(MAA)，预计将于今年提交给欧洲药品管理局(EMA)。
Akebia的首席执行官John Butler表示相信vadadustat的心血管安全性将得到全球3期实验数据支持。但近期的全球3期数据并未给以vadadustat足够的安全性支撑。该结果可能令其早已上市的同类竞争对手roxadustat提前垄断市场，roxadustat是首 个获批的HIF-PHI，用于治疗慢性肾病贫血症，可以提供更方便的口服剂型，且不伴随心脏问题。
2018年12月，roxadustat在我国通过优先审评审批程序获批上市，商品名为爱瑞卓，用于治疗DD-CKD引起的贫血，在2019年8月，roxadustat在中国收获第二个适应症，NDD-CKD引起的贫血，自此垄断CKD领域。
尽管在2020年6月，日本厚生劳动省批准vadadustat用于治疗CKD引起的贫血，但同年，HIF-PHI领域的另一竞争药物，来自GSK的daprodustat也被PMDA批准上市，这一药物同样不具有明显的心脏毒性。
因此，在HIF-PHI的市场竞争中，尽管获批的三款药物（roxadustat，vadadustat，daprodustat）都达到了不劣于EPO的疗效，但由于心脏毒性，vadadustat势必在未来竞争中处于劣势。
参考链接
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035938?query=featured_home
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2025956?query=featured_home
https://ir.akebia.com/news-releases/news-release-details/new-england-journal-medicine-publishes-results-global-phase-3
