在上一篇浅谈：QbD在药物开发中的应用(上篇)中，简单对“QbD的来历”、“美国FDA与QbD的渊源”、“ICH对QbD的深化”，进行了简要的介绍......那么，这些年来，QbD的研究状态如何？FDA为推广QbD采取了哪些行动？药企对QbD持怎样的态度？等等...故在《上篇》的基础上，本篇将继续对QbD在药物开发中的应用进行概述，希望通过《上下篇》的综合，能给您一个QbD理念的初识。
全球对Qbd的研究状态
截至发稿，笔者通过查询“sciencedirect”网站，关键词输入“FDA QbD”发现，2008年之前(包含2008)，文献量极少，自2009年之后，文献量开始增多，其中，2011年之后明显增多；而文献类型方面，综述、研究、书籍章节相对较多；关键词输入“ICH QbD”，趋势同上(详情见下图)；而关键词输入“quality by design”进行搜索，文献量则相对较为巨大，2000年之前便有数十万条相关文献，这则说明两个问题，一个是QbD在全球各行各业的研究使用，都是很多的，另一个则说明，药品行业在引入QbD理论方面，还是有些迟滞了。
FDA关于QbD的CMC试点计划
首先，FDA认为，虽然QbD原理提出时间不长，但实际药品研发企业在药品质量控制过程中，已进行了很多QbD的实践，只是未曾上升到理论的高度。2005年7月，FDA组织了一项CMC试点计划(ChemicalManufacture and Control Pilot Program)，招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点，希望提供一定的机会使得基于QbD原理形成的质量控制信息可在注册申报时提交，同时也增加FDA对该体系的实践认识。
在这一过程中，“宇宙大药厂”辉瑞表现突出，其在伐尼克兰制剂(varenicline tablets)和马拉韦罗制剂(maraviroc tablets)的新药申请中参与了FDA的CMC试点计划，且对伐尼克兰的生产过程进行变更，从而实现了上市后监管的灵活性，这一计划在当时预期为辉瑞节省2亿美元，而伐尼克兰制剂和马拉韦罗制剂新药申请文件中所描述的新的QbD范例，不仅增加了科学细节和对生产过程的理解，也推进了美国、欧洲和日木的监管审评和批准。
通过多年实践经验总结，大部分企业都认为QbD的实施，使得药品生命周期的流程更加规范化，可以快速有效地降低药品生命周期的综合成本，加快药品的上市进程。且要进一步强调的是，QbD的理想状态是一个三赢结果：即对生产者来说，可以减少监管压力和降低生产成本；对监管者来说，可以在不牺牲质量的前提下减小监管压力；对病人来说，可以获得有效的药物，产品质量有更好的保证。
药企对QbD的反应态度
首先，客观存在的问题是“通常一个新药的专利保护期有10多年，在这期间，尽管科学技术有很大突破，但制药企业几乎都不愿意改进工艺和管理规程，因为这些方面的修改必须向FDA 提出申请，既耽误时间，又有风险”；但也有业内人士认为，“这对制药企业来说是好事，可以节省20％～50％的成本，但前提是企业要投资作充分的QbD研究”。
在这一过程中，原研药产业的创新者们对ICH Q8、Q9和Q10法规的优点不断地进行争论；而相反的是，众多仿制药公司却很少讨论ICH Q8和Q9的优点，而是默默地领会QbD的原则并将其应用到现有的商业模式中去；如梯瓦、迈兰等主要的仿制药制造商通过深刻领会QbD、PAT等来争取实现第一个申报仿制药的ANDA来获得竞争优势。
虽然，美国默克药厂的Januvia成为了第一个应用QbD理念通过审评的药物(2006)。但这里还是要介绍下辉瑞...自QbD推广之后，辉瑞公司便将QbD概念性方法在其RFT(RightFirst Time)过程中得到体现。RFT于2005年在辉瑞全公司范围内开始推广，通过RFT和QbD相辅相成的应用对其所有项目做出评价。RFT的意思是第一次就做对，主要目的是在“发展对生产过程的理解以便不断改进”。生产过程理解和产品知识的提高可以使产品得到不断改进，并提供机会来利用增强的知识在监管申请中获益。
辉瑞在多个公开讨论会上展示了QbD申报和其他产品的实例，分享了在ICH地区的经验和教训，并与新兴市场国家(包括中国在内)的监管机构展开讨论。辉瑞对一些QbD监管说明范例的形成作出了显著贡献，包括欧洲制药工业协会联合会(EFPIA) MOCK P2例证文件(Examplain)和MockS. 2文件、日本Mock J-QOS(质量综述)。在欧洲、日本、澳大利亚和新西兰，伐尼克兰片剂和马拉韦罗片剂的QbD注册文件因所提供的信息证明了对生产过程理解的增强而获得监管部门的认可。在加拿大，辉瑞基于科学风险评价为生产工艺设计空间提供了合理和令人信服的解释，因此通过与监管部门的谈判减少了监管限制。在快速领会、应用QbD之后，辉瑞也迎来了各方面的收获。
QbD对于一致性评价的好处
近两年，国内药品行业最热的关键词非“一致性”莫属，而对于一致性评价，QbD如应用得当，是有非常多的好处的。且不得不说，前些年国内仿制药药品质量良莠不齐，很大一部分的原因是企业不愿意对产品进行深入的研究，只要获得合格的参数即可(而这个数据的来源就多种多样了...)，而粗糙的研发过程也终酿苦果...
QbD在一致性评价中的运用主要分为以下步骤：1）根据参比制剂确定目标产品的质量概况和质量参数；2）确定产品的关键质量属性、关键工艺参数；3）研发生产工艺的设计空间；4）实行全面质量控制，持续生产高质量的产品。其好处主要有以下几点：
☆ 利于研发
缺乏正确的流程是制约仿制药一致性评价的重要因素之一。在一定时期内，仿制药研发是基于简单实验来确定初步的处方和工艺，缺乏规范的研发流程。通过研究分析参比制剂和原料特性，考察其关键的质量属性与原辅料和工艺参数的关联性，确定正常的操作空间，在研发阶段就设计好稳定、高效的工艺流程，有利于提高仿制药BE的通过率。
☆ 利于生产
在规范的操作空间生产，严格控制原辅料和中间体的关键属性和关键工艺参数，从源头上控制最终产品的质量；关注产品质量属性的形成过程，而非仅仅是实验室的检验结果，以确保产品质量的可持续性。
☆ 利于监管
目前，我国药品检验的主要目的还不是反映药品的品质，而是说明药品符合注册标准。基于QbD理念，药监部门可以有的放矢，重点监管原辅料和中间体的关键属性、关键工艺参数，从而提高监管效率。
☆ 利于审评
详细、系统地研究原研药和仿制药CQAs与原辅料、工艺参数的关联性，确定正常的操作空间，有利于提升仿制药的质量和申报资料的规范性，提高通过审评的可能性。质量源于设计理念在一致性评价中的运用由于历史与国情等各方面的原因，我国一些仿制药获批上市时开展的临床试验成功率高于国际水平。随着国家药品监督管理局所要求的临床试验规范化和监管力度的大幅提升，如何通过前期深入完整的药学研究来提高后期临床试验的成功率，是企业面临的重要问题。
质量设计思维
这里要先说一下，笔者更倾向于将QbD理解为内功心法，而这种心法其实就是要建立更为完善的质量设计思维。“设”即假设与想象，“计”即计划、策略与方法，设计就是通过计划、策略和方法将设想在现实中实现的过程。
在产品开发中，设计的核心是推理的过程，即从产品的价值出发，对需求、功能和属性，直至产品的最终形态和使用条件进行反绎推理的过程。设计从观念、思维方法、知识和评价体系等各方面来整合科学，弄清事物的本质，因此设计对产品质量起着决定性作用。QbD强调“以终为始”，是对设计思维的贯彻。以终为始即以临床患者为目的、为根本，先分析理解患者的需求，再把问题分解为对药品的功能要求(即QTPP)，将药品治疗功能赋予恰当的理化、生物学特征，再找到合理的药物开发和制造方案，最后组合各级控制策略形成全局的解决方案，实现特定的药品功能并满足预期的需求。此心法也！
小小感触
好啦，先总结到这，简要说下感受吧！前不久看到一句话，“好的SOP是最好的师傅”...的确，好的SOP可以让一个科研工作者更快更为规范的进入到自己的工作角色当中。但正所谓，“师傅领进门，修行看个人”，倘若想更为深入的研究与学习，还是需要后天不断的努力与拼搏，而此时，如何努力？如何拼搏？方向在哪里？就非常重要了。QbD思维虽不是万 能的，但对于在一定时间段内修行的研发工作者，还是很有必要在项目中慢慢打磨领悟的。有时候，当你不知道“你是谁？你在哪？你在干什么？”的时候，再来翻看心中暗藏的这些心法，是真真可以快速将你带回到研发环节中的，对于防止纠结在一个点而“浪费”过多时间，是十分有用的！
参考：
ICH官网信息
CNKI信息
