医药网3月12日讯 在两会期间，国家领导人指出，要继续加大医保改革力度，常态化制度化开展药品集中带量采购，健全重特大疾病医疗保险和救助制度，深化医保基金监管制度改革，守好人民群众的“保命钱”、“救命钱”。
近年来，国家在保证药品质量一致性的前提下，对临床用量大、采购金额高、竞争充分的化学药品组织药品集中采购，在降低药品价格、减轻群众看病就医负担、提高行业集中度等方面取得一定成效。截至去年底已开展三批集采，覆盖112个通用名药品，平均降价54%。2021年，常态化制度化带量采购或成为年度工作重点。国家医保局在“十四五”规划座谈会时强调将以高质量发展为评价标准，进一步协同推进医药服务供给侧改革，全面推进药品和耗材集中采购使用改革，探索未通过一致性评价药品和生物制品的采购。1月，李克强总理在国务院常务会议上强调：药品集采中选企业要确保药品降价不降质量、不减疗效。“集采要在为患者减负同时，兼顾企业合理利润……促进产品创新升级……努力使这项改革实现患者和企业、医疗机构都受益。”
药品质量是医药产业高质量发展的基石，质量问题会严重威胁患者用药安全，影响人民群众的健康福祉。我国生物医药产业在研发、质控、生产等方面的核心能力在不断发展之中，关键设备长期依赖于进口，审评审批注册管理制度也在不断完善中。目前我国生物制剂/生物类似药在相似性、产能和供应稳定性、替代性方面还需积累更多的经验。绝大部分生物制品公司认为生物类似药暂不满足目前集采要求，希望探讨创新性采购方式。
两会期间，全国人大代表、荣昌生物董事长王威东指出，“我们要高度重视和关注生物医药科技创新成果转化、产业化，实现产业化的落地，支持高质量发展。”“生物药研发的费用、周期、生产的成本、生产线的建设各个方面的投资都比较大，希望在价格谈判的时候充分考虑到我国生物药现在正处于成长发展的初级阶段，充分考虑企业的实际承受能力，能够在谈判价格上考虑给企业应有的合理利润，以充分调动企业创新的积极性，促进生物医药行业健康发展。”
全国人大代表、齐鲁制药总裁李燕也建议，生物科技作为引领下一轮产业革命新的经济增长点的，未来要坚持创新驱动大力推动生物医药产业高质量发展。加强基础研究，强化以“新药上市”为核心的医药创新；补齐短板，增强生物医药产业链、供应链的稳定性和竞争力。
那么，生物药究竟应该如何创新采购？
01 保障患者用药安全
生物制品无法进行质量一致性评价，生物类似药相似性评价标准刚建立，批准产品数量有限，难以满足广大患者治疗需求和用药安全。
Biosimilar在各国并无统一的、标准的定义和看法。
2015年3月，国家药监局在其发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》文件中首次将biosimilar称为“生物类似药”。它是与已批准的生物原研药相似的生物药（包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等）。
而生物类似药发展最为成熟的欧盟EMA则在类似的基础上，强调了生物类似药在批准时，其自身的可变性以及与参比药的任何差异均应被证明不影响其安全性和有效性。FDA则是添加了“在临床上和参比生物制品相比在安全性、纯度与效力方面没有显著差异”。除安全性和效力外，WHO还增添了“质量”这一标准。
上述被明确的三大指标均是由生物药的产品特点所决定。与化学药不同，生物药在分子大小上要大一百至上千倍。如果将化学药的大小比作一辆自行车，生物药的大小俨然相当于一架飞机。更重要的是，生物药的分子结构要远比化学药复杂，其临床有效性、安全性在很大程度上也会受到基因构建、细胞株、蛋白修饰、发酵过程、提纯工艺等生产工艺的复杂因素的影响，各个过程中的微小差别都可能对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大影响。
由此生物类似药并不能完全复制参比制剂，只能近似仿制，这导致生物药无法像化学药一样进行仿制药质量与疗效一致性评价，只能开展生物类似药相似性评价。由于生物制品具有特殊的安全风险，包括免疫毒性等，欧美监管部门对其临床可替代性的管理均持审慎的态度。美国FDA“可替代性”临床研究技术指导原则中明确要求，生物类似药必须通过相关的可替代性研究，才能支持其由药房及机构决定进行替代；如没有相关的研究数据，无法排除其免疫毒性等安全风险，其替代需要医生科学决策。近年来，我国生物类似药审评审批政策逐步建立与完善。
2015年12月，出台《生物类似药研发与评价技术指导原则》。
2017年7月，药品审评中心发布《生物类似药研发相关问题问与答》，标志着我国生物类似药相似性审评标准的建立。
2020年3月，颁布的《药品注册管理办法》才确认生物类似药的分类。
2021年2月，药品审评中心发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，这意味着属于生物类似药的“一致性评价”政策正式发布。
生物制品替代指南的缺位，以及真实世界研究的不足，对于临床治疗的规范化和患者的用药安全问题颇具影响。具体到临床治疗上，由于生物制品临床使用率不高，临床试验经验有限，医生及患者对生物制品的认知目前还有待提高，又进一步影响着患者用药的安全问题。目前。市场上还存在大量按照药典标准直接审批的非原研生物制剂，以胰岛素为例，目前我国已上市的胰岛素制品均没有进行生物类似药的注册和评估，没有生物相似性的依据，如果非临床需求替换胰岛素，难以保障广大患者的用药安全。
13项大型医学中心开展的统计研究报道了因为非医学原因换药增加了医疗资源的占用和费用的升高，包括门诊急诊访问次数增加，医生患者提供咨询的时间增加，激素使用量增加，生物类似药使用剂量升高等。生物类似药替换带来的经济影响并不能单纯只考虑药价的降低，还需要将换药导致的对患者的所有经济影响纳入考量。一项土耳其的国家统计数据显示，因为非临床需求的换药导致患者平均一年的医疗费用从528欧元升高的647欧元，平均每人每年升高了23%，提示不规范的临床替代可能会增加患者的医疗费用负担和停药风险。以胰岛素为例，根据国内一项覆盖8个城市140位胰岛素使用者的调研数据显示，治疗用药的转换主要发生在三级医院（72.1%），其中三成患者需住院来调整方案，平均住院时长为11.1天，平均花费7417元，这不仅给患者带来沉重的经济负担，也给三级医院带来额外的工作量和资源占用。全国近80%的糖尿病患者就诊于基层医疗机构，而胰岛素是基层糖尿病治疗的重要药物。基层医疗机构对于胰岛素治疗存在较多误区，胰岛素替换的安全风险更高。
此外，药企警戒制度搭建仍不完善，尤其是内资药企。CMAC药物警戒专委会公布的一项调查报告显示，国内160家头部药企，其中75%的企业建立了独立的药物警戒部门，其中一些头部企业的药物警戒工作已经达到国际水平。但调查结果也显示，如果把调查对象放宽到全国四千家甚至更多的制药企业的话，可能只有10%的企业拥有独立的药物警戒团队，甚至有些企业还在思考药物警戒到底要不要做。这意味着因非临床需求换药后的药品不良反应和监测管理可能无法得到良好的追溯。
生物类似药与原研生物制剂相似但不相同，临床替代风险高，应以患者为中心，充分考虑具体生物制品的三个特性（生物类似药相似性、产能和供应的稳定性、临床可替代性），以及被动换药为患者安全和医疗系统带来的负担，探索适合具体生物制品的采购机制，保障患者用药安全。建议国家相关部门借鉴国际经验，开展全面相似性评估，明确且细化具体要求，明确生物制剂临床替代的概念，加强药物警戒管理、完善上市后监管体系，给予足够的时间积累临床使用经验及大数据，推动临床合理用药，确保患者安全，促进产业的规范快速发展。
02 促进产业健康可持续发展
如何进行生物制药创新性集采？从产业发展阶段来看，业内一致认为“中国生物药现在正处于成长发展的初级阶段，生产能力和核心技术均有待提高”。生物制品整体产能有限，同时受限于生产特殊性，短期大规模扩产困难，需要培养长期供应的能力和稳定性。创新性的采购政策需要重视生物制品特殊性，充分考虑具体产品的“三性”（生物类似药相似性、产能和供应的稳定性、临床可替代性）制定合适政策，保障患者用药安全，促进产业健康发展。
2015年启动的药政改革被认为是医药行业的“分水岭”之年，医药创新的审批环境得到很大改善。譬如在新药审评审批机制上，NMPA在细则上几乎与FDA完全一样，从时间上，中国已经完全和国际接轨，甚至比美国还要快。如美国新药审批是10个月，中国是200个工作日；美国快速审评（包括突破性疗法）大概是6个月时间，中国是120天～130天。
受益于此，医药创新也小有成果。2019年麦肯锡发布的一份报告认为，至2018年，中国对全球医药研发的贡献上升到4%～8%，跨入第二梯队，仅次于美国、日本。在2016年的报告中中国处于第三梯队。
业内对此观点进行了解读，他们一直认为，中国医药创新并没有进入第二梯队。更准确地说，中国医药创新作为一个生态体系，在某些环节或者细分的技术层面上，已经进入到第二梯队，但是作为完整的生态体系，还有很多课要补。
具体到生物类似药，中国首个生物类似药汉利康（通用名：利妥昔单抗）获批于2019年2月22日，至今仅有两年之久，也就是在这两年生物类似药才开始进入获批快通道，但由于发展较晚，目前仍仅有9款生物类似药获批。其中有7款生物类似药来自于没有营收的Biotech公司，仅有2款来自处于创新转型阶段的传统老牌药企，获批药物主要是利妥昔单抗、阿达木单抗和贝伐珠单抗。
不管是参与企业数量还是品种数量，都显示着我国还未形成成熟的生物类似药体系。而且由于生物类似药的研发生产复杂，投入相当巨大。一组公开数据显示，生物类似药从IND到上市需要耗费6.5年～8年，仅次于新药的时间；研发资金投入需要1～3亿美元。
有做生物类似药的药企透露，“购买试验过程用的原研药也是一笔不小的开支，还有自己生产的用于试验的药，这一部分取决于后续产品上市后的供应。举个例子如果用小容量的机器生产，在获批上市后也只能用小机器生产，会面临较大的供货压力。但用大容量机器生产1次，用于试验的一批样品仅有小比例用于试验，大部分需要销毁。”
受上述因素影响，生物类似药成本和产能供应问题突出，亟待解决。由于成本还相对高昂，现今上市的生物类似药价格并未与原研药拉开明显差距，譬如贝伐珠单抗原研药安维汀2019年医保谈判价格为1500元/瓶，2020年续约医保但价格未知，以2019年医保对比两款生物类似药价格降幅分别为24.9%和26.3%。再譬如阿达木单抗于2019年底纳入医保，价格为1290元/支，百奥泰的生物类似药则为1160元/支，海正和信达的则为1150元/支，差异不大。
另一方面，产能供应问题也十分突出，亟待大面积扩产。
数据显示，2018年全球生物制品企业总产能超过1670万升，而中国生物制品总产能仅86万升，占全球总产能的5.2%。具体到抗体药，IQVIA最新数据显示国内实际总产能不足20万升，甚至不及任何一家大的跨国药企的水平，譬如罗氏是67万升、强生是23万升。众所周知，生物制剂产能提升速度缓慢，即使在存量生产线下，产量提高依然受限于工艺复杂、生产周期长、设备要求高、生产质检人员短缺等因素。譬如原料药的细胞培养、收获和提纯都有既定时间要求，加上无菌生产工艺中的每个步骤都需一定时间，在既定的厂房设施下，无法短期内提速增产以满足合同量，一般需要3～6年才能实现。一家外企透露其国内工厂在总部专家和技术人员的努力下，耗费5年时间才达产。
另一项掣肘的地方在于国内生物制品关键耗材及设备主要依赖进口，譬如培养基、药物分析设备等，包括原料药的短缺风险已经老生常谈了。若短期内开展集采，很容易出现供应不足、短供断供的风险，此前在化学药仿制药的集采中就出现过此类情形。另外“企业可能很难兼顾价格和质量，容易引发质量问题，但药品质量是中央高度关注的民生根本”有业内人士称。
生物类似药做为传统药企转型创新的阶梯，以及小型初创公司获取现金流以浇灌创新之源头，对生物医药行业转型升级的作用不言而喻。如果在艰难爬坡阶段，需要鼓励创新的阶段，遭受到集采的冲击，必然不利于创新转型。
03 鼓励创新，促进产业高质量发展
集采推开三年后已经逐渐步入常态化阶段，但“唯低价论”似乎仍然存在，有不少企业表明立场，“自己宁可不赚钱也要拿到集采的入场券，因为进了集采就可以保住生产线，只要生产线还在，日后还可以上新产品。”这几轮集采中有的品种可能已经价格倒挂了，譬如报出1.5分/片底价的二甲双胍，再譬如第四批集采中两个16进10的品种帕瑞昔布注射剂、氨溴索，降幅达到96.8%和93.3%。如果以这种姿态开展生物药集采，企业很难实现可持续发展，尤其是针对当前仅有9个品种的生物类似药领域，针对那些刚刚发展起步的biotech们，本身就没有盈收需要靠资本输血，如果没有阶段性的产品商业化支撑，可能会受到资本的绑架进一步影响到原创创新的发展。
提升创新药物研发水平，释放生物医药产业创新潜力，是产业持续高质量发展的必然需求。可持续的创新基于合理的利润激励，高质量的药品研发基于合理的价格保障，形成良性的产业发展机制。建议国家相关部门统筹考虑生物制品创新采购政策，系统规划，推动行业形成稳定优质、可持续的供应体系，促进产业高质量发展。平衡价格和质量的关系，兼顾企业合理利润，鼓励创新，促进产业可持续发展。
