医药网3月2日讯 跨国药企巨头以往很少考虑把罕见病药物带进中国市场，主要担心两个问题：第一，中国患者和政府的支付力不行，产品进来后卖不出去；第二，中国不重视知识产权保护，进入市场后很快被仿制。最近三年，这些曾让药企犹豫不决的政策壁垒，正在逐一被击破。
新药研发，从慢病肿瘤到罕见病
刚刚过去的2月28日是第十四个“国际罕见病日”，也是每年罕见病最受关注的时刻，患者故事、学术论坛、科普漫画都在这一天的朋友圈刷屏。在罕见病被越来越多人“看见”的背后，是这一领域从全球到中国的研发热潮。
2020年12月，阿斯利康以390亿美元收购罕见病巨头Alexion，正式进军罕见病市场。在此之前，2019年2月，肿瘤大咖罗氏以43亿美元收购基因治疗先驱Spark Therapeutics，2018年4月，武田制药斥资650亿美元收购罕见病巨头夏尔，成为该年度医药领域最大的并购。
在国内，有罕见病克星之称的基因治疗公司也是投资圈的热门。一周前，专攻罕见病基因治疗的公司——锦蓝基因宣布完成亿元天使轮投资，推进三个项目进入IND（新药临床实验）阶段。
另一边，中国药企也开始频频出海。据医药魔方不完全统计，2020年共有19家中国公司的26款产品获得了35项FDA孤儿药资格，占FDA全年授出孤儿药资格数量的8%。
几年前，医药研发领域备受资本推崇和热议的，清一色都聚焦在肿瘤和慢病领域。全球卖的最好的药，在过去二三十年里不断迭代，从降脂药立普妥，到各类肿瘤靶向药，免疫治疗药物PD-1则是新一代的“药王”。
这符合行业发展规律，在慢性病都没有被攻克的年代，研发资源势必会向患者密集的领域倾斜。但当常见病不断被攻克，这一领域的研发赛道也会变得尤为拥挤。从业者的关注点，从最早的化学制药到生物制药，再到最前沿的细胞基因治疗。从这个意义上说，谁先占据罕见病，就可能引领未来的方向。
春江水暖鸭先知，一切明显和隐藏的信号都在宣告，罕见病会是下一个医药投资风口。
从商业的角度来讲，孤儿药市场规模的确十分可观。医药市场调研机构evaluate Pharma发布的《2019年孤儿药报告》显示，2018年全球孤儿药市场规模约为1310亿美元，2019年～2024年将以12.3%的年度复合增长率快速增长，到2024年达到2420亿美元。孤儿药领域的资深投资人王进乐观地估计，今后，全球基因治疗和细胞治疗每年会有5～10个药获批，这些都将成为罕见病患者的福音。
目前，中国罕见病市场还存在着大量空白。在我国已上市的68种罕见病药物中，有46种已被纳入国家医保目录，涉及23种罕见病适应证。仅以《第一批目录》为统计依据，仍有16种罕见病的患者在我国面临“境外有药、境内无药”的困境。
罕见病的全球热是毋庸置疑的，这得益于发达国家出台的一系列孤儿药激励政策。然而，当全球热浪席卷到中国，面临不同的审批、定价、医保支付体系，这股热潮是会继续升温，还只是昙花一现呢？
两大关键政策，推动罕见病投资趋势变化
过去，跨国药企巨头们在全球都有一定的罕见病药物，只是他们很少考虑到中国市场，主要担心两个问题：第一，中国患者和政府的支付力不行，产品进来之后卖不出去；第二，中国不重视知识产权保护，进入市场后很快被仿制。
最近三年，这些曾让药企犹豫不决的政策壁垒，正在逐一被击破。上至国家药监局出台的一系列政策，包括优化审评审批、临床试验数据和知识产品保护，特别是中国加入ICH后，各类标准已经与国际接轨。历年医保谈判都有罕见病药物纳入医保目录，下至地方也都在积极探索不同的罕见病保障模式。
政策的东风是什么时候吹向罕见病的？
众多政策利好之中，最常被提起的是2018年5月，国家卫健委牵头发布的《第一批罕见病目录》，包含121种疾病，动态更新时间原则上不短于2年。罕见病目录发布后，业内对于罕见病的关注和热情显著提高，绝大多数外企都开始在中国上市罕见病药物。
也就在那个时候，李玮从澳大利亚回到中国，担任罗氏中国医学部副总裁，并频频出席罕见病相关活动，切身体会到了国内热潮。此前，她并没有觉得这一领域很热。
在李玮看来，目录出台是国家释放的一个非常正向的信号，“2018年以前（孤儿药获批）纯属个案，在法规上没有这么明确，罕见病目录出台之后，相当于在顶层设计上开始重视罕见病。”
“这意味着，国家承认这种病作为罕见病的官方地位，将来跟罕见病相关的政策，都能享受到。”罕见病科普公益项目“豌豆Sir”创始人陈懿玮进一步解释某一疾病进入目录的重要价值。
业内一直在呼吁第2批、第3批目录出台，可这几年未见出台的消息。陈懿玮觉得，问题甚至不在于罕见病的坑太大，国家不愿意填，而是没人知道坑到底有多大，也就无法去测量这个坑 。
短短几年间，跨国药企产品管线中的罕见病项目占比逐年提升。根据罗氏提供的数据，2017年82种临床管线药物中有10种罕见病治疗药物，占比为12.2%；2018年达到13%；2019年上升至15%；2020年至今，他们92种临床管线药物中，有15种罕见病治疗药物在研，占比为16.3%。而本身聚焦在罕见病的武田，全球近40个临床阶段新化合物研发项目中，约50%指定为孤儿药。
跨国企业对中国市场的信心也在不断提升。谈及中国罕见病的行业发展情况，武田中国回复八点健闻，“社会各界对罕见病患者群体的关注和支持正在不断增强，国家也推出了多项利好政策助力行业的发展。目前，中国的罕见病事业尚处于起步阶段，但其发展潜力是有目共睹的。现在，已有许多以研发为导向的创新制药企业开始在罕见病领域进行谋划布局工作，未来的发展值得期待。”
国家层面的大力推进是毋庸置疑的。在罕见病诊疗方面，2019年2月，国家卫建委发布《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，首批遴选324家医院组建罕见病诊疗协作网，由北京协和医院牵头。同年10月，卫健委发布关于开展罕见病病例诊疗信息登记工作的通知，组织开发中国罕见病诊疗服务信息系统。2020年3月，国务院发布的《关于深化医疗保障制度改革的意见》，罕见病用药保障也被写入其中。
部委相关领导的出席，也坚定了从业者入局的决心。初创企业琅钰集团（RareStone Group）CEO向宇记得，2019、2020年的几场罕见病交流活动，药监局、医保局、卫健委、工信部等相关领导，都悉数到会。而在2015时，几乎没有部委领导会出席。一位医药政策专家解释，罕见病容易引起社会共情和大众关注，部委做了效益明显，因此容易出政策。
罕见病目录的出台，更多是利好已经有药的企业，做的是存量市场的生意。另一个巨大的分水岭是2018年8月，国家药监局发布的《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》，这项政策加快了罕见病创新药物的审批注册，也吸引了一批更早期的公司进入中国市场，“从0到1”建立罕见病的业务。
眼科新锐东沛制药（Dompé），原先是一家拥有120年历史的意大利家族企业，发现自家产品欧适维（治疗神经营养性角膜炎，角膜上皮愈合障碍的一种罕见疾病）被中国列入首批境外已上市且国内临床急需的新药名单当中，才意识到中国市场存在着巨大商机。
钟文晶是东沛中国的1号员工，得知东沛即将来华的消息后，她主动应征成为中国首任总经理。确定了领航员后，他们就在中国开始招人，申请公司注册。在药监局的新政之下，他们的眼科局部生物制剂通过突破性生物疗法的认定很快上市。短短一年半不到，从1号员工到近40人的团队，恰恰证明了中国医药政策的影响力和号召力。
1.0到3.0，罕见病迎来新时代
中国有近2000万罕见病患者，被看见的十分有限。罕见病的症状复杂但病例稀少，诊断难度大。行业里流传着一个玩笑：在中国看罕见病的专家比罕见病病人更罕见。在美国，每位罕见病患者平均需要7.6年经历8位医生，被误诊过2、3次才能确诊。在中国罕见病联盟针对2万余名中国患者的调查中，42.0%的患者表示曾被误诊过。
由于每种罕见病的患者数量少且信息匮乏，使得罕见病药物的开发困难重重——研发成本高昂、市场空间狭小、投资回报率低但风险高，因此乏人问津。罕见病药物有一个令人闻之心酸的别名——“孤儿药”。
以往，国内罕见病药物市场，尤其是高值罕见病药物市场，通常由跨国药企主导。对于很多传统的跨国药企而言，罕见病保障的壁垒阻挡了他们进入中国市场的决心，医保支付鲜少覆盖高值罕见病药物，推进药物在国内的注册和商业化似乎充满不确定性，部分企业甚至会选择放弃中国市场。
随着药政改革和医保支付的推进升级，医药行业看到了罕见病的商机所在，中国的政策环境利好也减轻了投资者的顾虑。最近几年，各类型的罕见病企业如雨后春笋般冒出，研发、生产、商业化均有涉及，牵动着罕见病行业的快速升级，有人总结罕见病企业已经从“1.0”走向了“3.0”时代。
1.0时代，外资药企主导。如赛诺菲收购健赞、武田收购夏尔，不管是本身聚焦罕见病的外资企业，还是综合型外企巨头，都通过大型并购向罕见病领域进军。
2.0时代，本土药企兴起。一批从外企做罕见病业务的职业经理人出走创业，立足于中国罕见病患者未被满足的需求。
3.0时代，有一批非罕见病科班出身的创业者入局，他们超越了做孤儿药的思路，开始布局以患者为中心的全生态系统，试图从患者全过程的需求出发，打造集团化发展的罕见病生态圈，包括医疗器械、辅助设施、心理咨询等。
他们的打法各不相同。大药厂倾向于买进现成的创新产品，小公司更多围绕临床需求进行早期研发，产品临近成熟再寻找机会和大公司签约或并购。
一位行业人士评价，孤儿药也是企业研发实力的象征，大药厂收购罕见病公司，更看重的是药物带来的股票收益、品牌增值，而不仅仅靠卖药赚钱，“我有世界上最贵的药，代表我的研发能力最好。”
不止一家跨国药企向八点健闻表示，跨国药企通过收购或并购扩大规模、丰富产品管线是全球性趋势，这些商业扩张不仅仅发生在罕见病领域。通常来讲，跨国药企有自己的产品线，并购考虑的是对方的罕见病药物之间跟现有产品之间，是否有很好的补充。
“一般来说，企业还是希望从比较熟悉的领域切入，上手更快，如果是一个全新领域的产品，公司内部需要花大量时间培养，包括对疾病领域的诊疗常规的认识。”李玮说。
跨国药企忙着收购时，也有一批本土药企悄然兴起。他们的背景很有趣，比如北海康成董事长兼CEO薛群曾以第一任中国总经理的身份供职健赞，曙方医药董事长兼CEO严知愚也是爱可泰隆的高管。选择辞职创业，当中既有个人的职业境遇，也有中国罕见病政策的积极鼓励。
这些职业经理人，已经辗转跨国药企工作多年，知道罕见病药物的商业逻辑，也到了自身职业的瓶颈期。在大药厂，难以创造收益的罕见病不是最受重视的部门，特别是在全球战略已定的前提下，中国高管并不能掌握中国市场的话语权，多少让人感到失落和无力。
而本土生长的企业，可以更多围绕中国临床需求出发，他们的出现为罕见病药物的上市及可负担带来了更多可能性。
在严知愚看来，罕见病领域药物创新不仅仅是代表新的化学分子式，还包含新适应证的开发，药物成本的降低、以更加可及的价格供应市场。他认为，收购不会是国内初创企业的参照对象，毕竟他们和大公司的发展阶段、商业模式都不一样，“我们应该尽量选择一些能够带来可及性价格的药物来进行开发，建立一套在中国的药物定价策略。”
十年前，中国鲜有药企对罕见病领域过问。十年后的今天，罕见病领域仍有患者漏误诊多、就医难、药品少、药品贵等大量问题待解。而产品能否真正实现商业化，则是所有从业者共同面临的挑战。
创业维艰，罕见病2.0时代的路并不好走，比如致力于罕见病药物研发的北海康成成立9年了，但直到半年前（2020年9月），才宣布第一个在中国成功商业化的罕见病药物——用于治疗黏多糖贮积症Ⅱ型的海芮思，定价255万元/年。但由于没有慈善赠药，目前并没有患者使用。有行业人士表示遗憾，“国内企业买来的药，定价还是这么高，甚至高于外企的。”
诚然，从疾病诊疗、药物研发，到引进上市、医保支付，诸多环节有待提升，但最迫切的需求依然是——“发现患者”。
茫茫人海当中，怎么才能够让医生和患者彼此看见呢？李玮谈到，药企在推罕见病药物时，最重要的是让病人和医生对这种疾病有认知。病人的及时确诊是最重要的，越来越多的技术正在被开发，用来帮助罕见病的诊断，以及确诊之后按照指南进行标准化的诊疗。
不同于传统的人海战术，罕见病并不需要很大的销售团队，更需要复合型的人才帮助搭建标准诊疗模式。“罕见病比其他任何领域都更依赖多方紧密协作和积极共创，为罕见病患者提供整体解决方案，才能真正带来价值，以前（只盯着医院）的模式是事倍功半的。”李玮说。
毋庸置疑，罕见病确实是一片非常大的蓝海，同时也是一片危险的海域，不是所有的船都能在海上顺利航行。
2021年2月23日，蓝鸟生物发布公告称，美国FDA已经将其治疗一种罕见镰状细胞病（SCD）的LentiGlobin基因治疗临床试验方案搁置，此前这家公司治疗镰状细胞疾病的 2 项临床试验造成两名受试者患癌。未来，试验能否继续，药物能否上市无人能知。
罕见病赛道不仅算不上拥挤，相反是竞逐太少
相较于国外的一片火热，国内的罕见病领域还处于试水阶段。几乎所有受访者都笃定，与两三年前比，各方对于中国罕见病的热情是与日俱增的，但这种热情只能说是关注变多，并不是争相涌入。
2019年9月的第八届罕见病高峰论坛上，晨兴创投董事总经理薛文煜谈到，现在对于罕见病投资来说是一个窗口，可以开始寻找好的机会，甚至进行投资，但距离风口还比较远，“投资人如果在窗口期投，对于罕见病和孤儿药还是要有一定耐心”。
对于罕见病赛道是否拥挤的问题，琅钰集团CEO向宇给出了否定答案，在他看来，罕见病赛道不仅算不上拥挤，相反是竞逐太少，热度只是比起三五年前，稍微升了一点温。
在国外，罕见病从研发、注册到上市，都享受到一系列的政策优惠，被视作一个值得投资的领域。为了不让药企放弃孤儿药的研发，世界各国都在通过各种方式鼓励企业研发孤儿药，并在一定程度上认可了“天价”策略。
最典型的代表是美国。1983年，美国出台《孤儿药法案》后，孤儿药上市数量从10种迅速增至近500种。这项法案确定的罕用药研发的税费减免、自主定价、快速审批和上市后的7年市场独占期等激励政策，本质上就是给了药企足够动力去开发孤儿药。
凯瑞康宁生物工程的CEO向家宁指出，美国已经确定了7000种罕见病，罕见病总的病人群体约20万，是抑郁症的将近两倍。病人在孤儿药上面的开销占到整个国家在药品上开销约为10%，达到了450亿美元左右。
相比于发达国家，中国的罕见病市场还有很大差距，中国《第一批罕见病目录》仅纳入了121种疾病，1680万的患者规模只是根据发病率50万分之一估算得出。
在投资人看来，罕见病市场的回报率，无非就是药物的研发时间长短、成功概率，以及投资之后最后退出的收获。从研发角度讲，罕见病药物从临床到获批的成功概率较高，相比其他适应证时间要短。从支付角度讲，美国、欧洲有比较成熟的支付体系，但中国医疗保障体系不支持“天价”定价，许多产品都经历过“卖不出去”的情况。从投资价值讲，孤儿药会对上市企业的估值最高提升10%。
“即使是近1700万的潜在病人，但是被挖掘出来的病人只是少数，真正可以触及到的市场、触及到的病人，也许要扣掉一个零。”薛文煜说。
汇桥宏甲基金董事总经理钱然婷认为，资本市场还需要时间来培育，现阶段行业的审美观还是集中于那些看得懂、很快能见到有营业额的企业，“即便一个主打中国概念的罕见病企业走到资本市场门口，资本市场已未必做好了充分准备，因为他们的审美观正在进化的过程中。”
这就好比开一条美食街，一开始只有快餐店，但是当越来越多不同口味的食品店都开了以后，大家对于食物的鉴赏能力就会一起提升。钱然婷认为，虽然现在时机还不是很成熟，但是在未来一两年左右，随着这一整条食品街的兴旺，和互相鉴赏和学习能力的提高，包括对风险真正的领悟和把控，会有越来越多人了解和涉足罕见病。
不管是对于跨国药企还是本地企业，都意识到罕见病是一个慢慢开始兴起的市场。李玮认为，跨国药企基于患者未被满足的临床需求，将国际上先进的罕见病药物引入中国，这只是第一步，“只有患者用得上和用得起药，才能真正带来改变。如果供应保障、医保支付这些环节还没有理顺，是谈不到所谓的投资回报率的。”
在业内看来，罕见病企业想趁着政策的东风落地生根，尚需时日。尽管历年医保谈判，都能传来又有罕见病药物被纳入的好消息，但高值罕见病的问题仍然突出。即便医保报销了一部分，最终患者能够自费负担的品种并不多，并没有像原来想象的那么乐观。
“虽然现在很多罕见病用药还是非常贵，但是大家会预期，在研药品等到若干年后在中国上市，到2025年、2030年，支付环境可能会有进一步的改变。”在艾昆纬（IQVIA）中国执行总监李杨阳看来，全球市场的昨天，就是中国市场的今天和明天。
