大脑中出现的淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病患者的标志性特征之一，因此目前有多种在研疗法旨在清除这些淀粉样蛋白沉积，其中一种策略是使用与淀粉样蛋白结合的单克隆抗体。它们能够激发大脑中的小胶质细胞清除淀粉样蛋白沉积。然而，这种疗法通常伴随着一种称为ARIA的不良反应。ARIA的全名是淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid associated imaging abnormality），这可能是大脑水肿（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）的迹象。这种不良反应一定程度上限制了抗淀粉样蛋白抗体的使用剂量。
日前，美国华盛顿大学（Washington University）和Denali Therapeutics公司的研究人员组成的联合团队发现，一款靶向APOE的单克隆抗体，在动物模型中能够在有效从大脑组织和血管中清除淀粉样蛋白沉积的同时，并不增加大脑出血的风险。研究人员表示，它可能成为治疗阿尔茨海默病的一种更为安全的潜在疗法。这项研究发表在最新一期的Science Translational Medicine上。
ARIA产生的原因可能是由于过度炎症反应，因此研究人员推测如果单克隆抗体能够靶向淀粉样蛋白沉积中的一小部分，它可能能够在清除蛋白沉积的同时，防止ARIA的产生。在这项研究中，科学家们使用了一款靶向特定形态APOE蛋白的单克隆抗体。APOE的ε4等位基因是晚发性阿尔茨海默病最大的遗传风险因子。APOE蛋白在淀粉样蛋白沉积的形成过程中也起到重要作用。
这款名为HAE-4的单克隆抗体靶向在淀粉样蛋白沉积中少量存在的APOE蛋白。在阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（CAA，淀粉样蛋白在血管中沉积导致的疾病）的小鼠动物模型中，与抗淀粉样蛋白抗体相比，HAE-4抗体能够有效清除大脑组织和血管中的淀粉样蛋白沉积。与此同时，没有增加血管微出血的风险。研究人员同时发现，HAE-4抗体虽然与抗淀粉样蛋白一样，最初会激发针对淀粉样蛋白沉积的免疫反应。但是接受HAE-4抗体治疗的小鼠的炎症在两个月内会消除，而抗淀粉样蛋白抗体激发的炎症会持续存在。
“几十年来，研发人员一直在寻找在大脑中清除淀粉样蛋白的疗法，最近我们终于有了一些有希望的在研疗法，然而我们又发现了ARIA这样的并发症。”研究的资深作者，华盛顿大学神经内科系主任David Holtzman博士说：“我们通过靶向APOE开辟了一条新的途径。它看起来可以在有效清除大脑组织和血管中淀粉样蛋白的同时，避免这一潜在的危险副作用。”
注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。（药明康德）
参考资料：
[1] Xiong et al., (2021). APOE immunotherapy reduces cerebral amyloid angiopathy and amyloid plaques while improving cerebrovascular function. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.abd7522.
[2] Protein linked to Alzheimer's, strokes cleared from brain blood vessels. Retrieved February 18, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-02/wuso-plt021221.php
