医药网2月3日讯 随着君实的特瑞普利单抗开启出海之旅，四大国产PD-1下一“战场”逐渐扩大至海外，相继挺进医保目录的四款PD-1在海外实力到底如何？谁会有更大的发展？
01 特瑞普利单抗出海
终于，本土最后一款PD-1也公布了出海路径！
2月1日，君实生物宣布与Coherus BioSciences已就其自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液在美国和加拿大的开发和商业化达成合作。
根据协议条款，君实生物将授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目（如执行）的许可，并获得总额最高达11.1亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款。君实生物将与Coherus共同开发特瑞普利单抗，由Coherus负责美国和加拿大的所有商业活动。
两个可选项目主要是君实生物旗下4款肿瘤新药的选择权或优先谈判权，具体包括JS006（抗TIGIT单抗）和JS018-1（新一代改良IL-2细胞因子药物）的选择权，以及2个未披露的早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。
根据具体合作条款，君实生物将收到1.5亿美元的首付款。对于特瑞普利单抗项目，在达到相应的里程碑事件后，君实生物将收到累计不超过3.8亿美元的里程碑款，外加许可区域内特瑞普利单抗年销售净额20%的销售分成。对于JS006和JS018-1项目，君实生物将收到每个项目3500万美元执行费。在达到相应的里程碑事件后，君实生物将收到每个项目累计不超过2.55亿美元的里程碑款，外加可选项目在许可区域内年销售净额18%的销售分成。双方将合作开发特瑞普利单抗和其他许可药物，Coherus每年将针对每个许可药物支付最多2500万美元的合作开发费用。
君实生物首席执行官李宁表示，“特瑞普利单抗有望成为在海外市场最早实现商业化的国产抗PD-1单抗药物。与Coherus的合作将成为君实生物拓展全球商业化网络重要的一环。我们期待与Coherus密切合作，确立特瑞普利单抗在美国和加拿大的市场地位。”
根据Coherus官网，该公司是一家全球领先的生物类似药公司，于2010年成立于加利福尼亚州硅谷的心脏地带。其产品管线中拥有多款生物类似药，如培非格司亭、贝伐珠单抗（2020年1月从信达生物获得授权）、阿达木单抗、依那西普、雷珠单抗、阿柏西普等。
据悉，目前已有超过2100例患者在临床试验中接受了特瑞普利单抗的治疗。君实生物的特瑞普利单抗在2020年医保谈判中被纳入医保目录，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
君实生物预计，未来三年内特瑞普利单抗将有更多重大研究的数据发布，包括国际多中心研究在内的15项正在进行或已经完成的关键注册临床试验，在多种实体瘤中评估不同治疗方案的有效性，覆盖肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌和皮肤癌。
02 四大国产PD-1海外实力如何？
值得关注的是，这一项关于特瑞普利单抗的交易意味着国产PD-1“四小龙”全部完成出海。
那么这四款出海PD-1在国外临床进度究竟如何？
在License out之前，对于特瑞普利单抗，君实也是推行中美双报的策略。目前在美国，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌已获得FDA授予的突破性疗法认定，预计今年将就该适应证向FDA递交特瑞普利单抗的首个生物制品许可申请（BLA）。此外，FDA还授予特瑞普利单抗1项快速通道资格认定（黏膜黑色素瘤），以及3项孤儿药资格认定（黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤）。未来两年内，君实生物和Coherus计划向FDA递交更多特瑞普利单抗的新适应证上市申请，用于治疗包括非小细胞肺癌在内的多种罕见和高发癌症。
今年1月，百济神州以总额最高达22亿美元的价格将旗下PD-1产品替雷利珠单抗出售给了诺华。这是百济神州第二次将替雷利珠单抗的海外权益脱手，2017年时该公司便将其PD-1在亚洲地区（除日本）以外的实体瘤开发权益以13.93亿美元的交易价格给了新基，后来新基被收购，替雷利珠单抗被收回一直处于“待嫁”状态直至此交易的发生。
不过，尽管百济一直有License out的意愿，但对替雷利珠单抗的临床策略一直是中美双报同时进行。根据百济的研发管线，目前替雷利珠单抗有6项不同适应证在美国进行第三阶段的关键性临床，包括2线非小细胞肺癌、1线肝细胞癌、1线胃癌、1线食管鳞状细胞癌等，以及三项在实体瘤、血液肿瘤领域的试验已进入临床1b阶段。
信达PD-1出海战略的合作方一直是礼来，所以从刚开始信迪利单抗在美国的临床就由礼来在负责。据礼来官网显示，礼来已就信达生物和礼来合同研发的信迪利单抗拟在美国市场上市进行布局，申请的适应证为非小细胞肺癌，目前处于临床第一阶段。国内方面，信达近日的业绩公告显示，2020年信迪利单抗完成了超20亿元的销售。
而恒瑞的国际化则是一拨三折，其美国权益先是授权出去而后又收回。2015年9月，恒瑞医药以2500万美元首付款加总额可达7.7亿美元，将具有自主知识产权的PD-1抗体SHR-1210国外权益出售给美国Incyte公司，实现了中国企业第一次对外转让创新生物药品。但2018年2月，恒瑞医药与Incyte合作开发PD-1抗体的协议最终终止。
收回海外权益后，恒瑞医药决定自主推动包括美国在内的国际多中心临床试验。恒瑞官网显示，该公司拥有6大研发中心，美国恒瑞于2005年创建，据悉美国研发中心主要从事新药临床研究、新药技术项目引进或转让，并负责向美国FDA申报和注册药品。从2011年开始，恒瑞的抗肿瘤药伊立替康获FDA认证批准在美国上市销售，这是恒瑞第一款在美国销售的产品。至2019年末，恒瑞海外收入占比2.72%，约为6.33亿元。
GBI数据显示，恒瑞在海外有一项关于PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的随机、对照、开放、国际多中心III期临床研究，多中心包括中国和美国。其中，国际实验目标人数为510人，现已入组人数214人，第一例受试者入组日期为2019年6月10日。
截至发稿前，该临床并未在美国FDA传出更多相关临床进度消息。
不过，2020年4月20日，卡瑞利珠单抗再次海外授权，将其PD-1授权给韩国CrystalGenomics（CG）公司，金额为8775万美元。协议显示，CG将获得恒瑞医药的PD-1抗体注射用卡瑞利珠单抗在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利，可进行研发和销售卡瑞利珠单抗用于所有人类疾病。
值得注意的是，在本次合作中，恒瑞医药还宣布与CG公司设立联合管理委员会，对许可产品的开发和市场营销进行战略监管。联合管理委员会由恒瑞的 3 名代表和 CG 公司的 3 名代表组成。除非根据双方约定提前终止，该协议将持续到销售提成期结束。不难猜测，这也许是恒瑞医药经历了与Incyte合作终止，再次海外授权时所做的应对之策。
