众所周知，阿兹海默症领域一直是新药研发的重灾区，临床失败率高达99.6%。尽管各大制药公司频频吹响有关该领域新药研发的号角，但却大都以失败告终。最近，阿兹海默症新药临床失利再添一员。
1月18日，Biohaven制药在其官网公布了旗下EAAT2抑制剂troriluzole治疗轻中度阿尔茨海默症II/III期临床研究，48周后治疗组未达到主要临床终点，同时在海马体量的关键次要指标上也未能击败安慰剂。
troriluzole是被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的riluzole的前药。ALS是一种与高水平谷氨酸有关的神经退行性疾病，而阿兹海默症的一个特征同样也是谷氨酸活性过度。troriluzole能够通过增加神经胶质细胞上的兴奋性氨基酸转运体（EAAT2）的表达和功能来增加对突触谷氨酸的摄取，从而降低谷氨酸的突触水平。
这项失利的II/III期临床研究主要终点为观察48周曲利唑治疗后，患者在阿尔茨海默病评估量表-认知分量表11(ADAS-cog)和临床痴呆评定量表(CDR-SB)评分上有没有统计学差异，次要终点为通过磁共振成像（MRI）评估的海马体积，然而结果却不够理想。
在97例轻度AD患者组成的亚组分析中，48周治疗后，48名曲利唑亚组受试者基线时海马体积的平均变形变化为-1.1%，而安慰剂组为-1.6%。p值为0.2。该公司表示，亚组分析显示“潜在益处的无显著数值差异”和“曲利唑对早期疾病患者的潜在生物学效应”
在安全性和耐受性方面，患者以每天一次280 mg的剂量使用troriluzole的治疗相对耐受，并且显示出与先前troriluzole的研究一致的安全性。Biohaven公司计划修改正在进行的troriluzole在轻度AD患者中的长期扩展研究，使其能够继续治疗，以收集更多的临床和生物标志物数据。
据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的数据，1998-2017年期间全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4药物成功上市，平均而言，阿兹海默症新药临床成功率仅为2.7%。在失败的药物中，4%为tau蛋白机制，15%为β淀粉样蛋白机制，19%为神经炎症机制，26%为神经递质机制，而36%为其他机制。从这些数据中，不难看出阿兹海默症新药研发的难度之高。
当然，承受药物研发失利的风险、不断在失败中试错正是药物研发人员的可贵之处。一周前另一款阿兹海默症新药给该领域的企业及研究人员带来了信心。
礼来公司旗下donanemab在一项2期临床试验中达到主要临床终点，与安慰剂相比，donanemab可显著减缓早期阿尔兹海默病疾病进展，患者认知和日常功能复合指标（iADRS）下降较安慰剂减缓了32%。
值得说明的是，这是一款证明去除Aβ蛋白可带来更好的临床结果的研究，在一定程度上为近年来屡遭质疑的“淀粉样蛋白假说”“正名”。
