在蛋白降解剂方面，研究人员已经了解如何利用人体的天然蛋白回收系统来降解导致疾病的蛋白。工程化改造的小分子药物可以利用人体泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解靶蛋白，相较其他方法具有高活性、高选择性，催化降解作用模式，靶向不可成药靶点等优势。
少数蛋白降解剂已经达到临床阶段，随着新分子和新机制不断的被发现，还将有更多新管线出现。到目前为止，蛋白降解剂主要集中在癌症的治疗上，这是因为癌细胞中通常存在明显的靶标，蛋白降解剂最终同样可以应用于其他疾病，例如中枢神经系统的疾病等。前段时间，Genetic Engineering and Biotechnology News网站发布了文章Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders，盘点了蛋白降解剂在过去一年中新的发展趋势。
1. 开发/优化新的降解物分子
PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）蛋白降解剂利用人体的天然蛋白回收系统来降解导致疾病的蛋白。PROTAC蛋白降解剂能够招募E3连接酶，为靶标蛋白装上泛素的标签，引导这些蛋白被蛋白酶体降解。在靶标蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解剂会被释放并且可以重新被用于降解其它靶标蛋白。PROTAC目前是一个机遇与挑战并存的赛道。
以C4 Therapeutics为代表，多家公司致力于创新蛋白降解剂的开发和优化。C4 Therapeutics主要涵盖两种蛋白降解剂：第一类称为MonoDACs，是一种单功能降解活化化合物，也被称作“分子胶”。通过与E3连接酶结合并在E3连接酶上形成新的区域，可以增强E3连接酶与靶蛋白的结合。第二类称为BiDACs，是双功能降解活化化合物，又被称为“异双功能降解子”，分子的一端与致病靶蛋白结合，另一端与E3连接酶结合。 目前绝大多数PROTAC属于BiDACs的范围。
“与BiDAC相比，MonoDAC往往分子更小，在简化开发流程方面更具优势。然而，MonoDAC更依赖蛋白质间的相互作用，使得它们可选择靶标蛋白的范围相对较窄。”C4 Therapeutics的首席科学官Stewart Fisher博士在文章中提到。
2. 扩大可选择E3连接酶的种类
目前蛋白降解剂疗法中常利用的E3连接酶有两种，分别是cereblon和VHL连接酶。然而，某些癌细胞可以降低cereblon和VHL连接酶的表达水平，降低蛋白降解剂的疗效。此外，某些蛋白质也无法通过cereblon和VHL连接酶降解。因此，有必要开发cereblon和VHL连接酶之外的E3连接酶。
2020年10月，Cullgen公司在药物化学杂志Journal of Medicinal Chemistry上发表关于发现TRK选择性蛋白降解剂候选药的文章。TRK全称是神经营养因子受体酪氨酸激酶，TRK变异后产生的融合蛋白被发现广泛存在于多种人类恶性肿瘤中，包括肺癌、结直肠癌和软组织肉瘤。文章中，Cullgen公司开发了两个全新的TRK靶向蛋白降解剂：CG416和CG428，意在解决患者服用TRK抑制剂过程中出现的副作用和耐药问题。
3. 改进位点准确性
发展除cereblon和VHL连接酶外的其他E3连接酶，还可以扩展PROTAC靶向位点的范围。例如，当靶标蛋白是一个膜蛋白的时候，使用靶向膜蛋白的E3连接酶会比使用位于细胞核中的E3连接酶效果好。Progenra公司就在做这方面的尝试，该公司利用自己的专有平台UbiPro，发现了一系列E3连接酶和去泛素化酶（UPS中的另一组酶）。其在研产品之一可以靶向癌症中常见膜蛋白靶点K-Ras。
4. 绕过E3连接酶体系
使用特定的E3连接酶会限定目标蛋白的选择范围，Amphista Therapeutics公司则采取了一种不同的策略。公司首席科学官Ian Churcher博士在文章中说到：“如果让底物足够接近泛素蛋白酶体系统，并且接近足够长的时间，底物也会被降解。这是我们所采用的策略”。Amphista公司设计了多个“磁铁”配体，可招募多个UPS蛋白，激活多个平行降解途径。这种方法使得癌症更不容易产生耐药性。公司目前正在利用这些新机制开发两类小分子药物：一类招募去泛素化酶，而另一个直接招募蛋白酶体。Amphista计划在2023年开展首个相关临床试验。
我们期待不远的将来，在这个全新的赛道上，新的蛋白降解剂能够不断涌现，有更多新药好药问世，为广大病患带去福音。（创鉴汇）
参考资料：
[1] Targeted Protein Destruction: Advances in PROTACs Other Degraders. Retrieved Jan 4, 2021, from https://www.genengnews.com/insights/trends-for-2020/targeted-protein-destruction-advances-in-protacs-other-degraders/
