12月7日，辉瑞和基因治疗公司Sangamo Therapeutics在第62届美国血液学学会（ASH）年会上共同宣布了针对严重血友病A患者的研究性基因疗法Giroocotogene fitelparvovec（又称SB-525或PF-07055480）1/2期临床研究Alta的最新随访数据，包括最长治疗时间85周的患者数据。结果显示，在接受该基因疗法高剂量3x1013vg/kg队列中的5名患者均至少随访一年，所有患者均保持了持续的人凝血因子VIII（FVIII）活性水平。通过显色分析发现，从第9周到第52周，治疗组内FVIII活性中位数为56.9%，几何平均FVIII活性为70.4%。
此外，接受3×1013vg/kg剂量队列的所有患者在治疗后9周内均达到稳定的FVIII活性，而且在第一年内没有出现出血事件和FVIII输注需求。截止到2020年8月31日，一名患者发生目标关节出血需要FVIII治疗，但该病例也是发生在第52周治疗之后。
Alta研究是一项开放标签、剂量范围、多中心1/2期临床试验，旨在评估giroocotogene fitelparvovec在严重血友病A患者中的安全性和耐受性。11名平均年龄在30岁（范围18-47岁）的男性患者被分配到四个剂量组（9x1011 vg/kg，2名患者；2 x 1012 vg/kg，2名患者，1x1013 vg/kg，2名患者；3 x 1013 vg/kg，5名患者）。在对研究中的所有患者进行一年的随访后，每6个月对参与者进行一次评估，直到他们进入长期随访研究。
该研究还证明，giroocotogene fitelparvovec总体上耐受性良好。如前所述，3 x 1013 vg/kg剂量队列中仅有一名患者出现了与治疗相关的严重不良事件，包括低血压（3级）和发热（2级）、伴有头痛和心动过速症状，这些均在注射该药物后6小时出现，并在24小时内完全消除。截止8月31日，未报告其他与治疗相关的严重不良事件。
但辉瑞也指出，在3 x 1013 vg/kg剂量队列中的5例患者中，4例接受了皮质类固醇治疗，以提高肝酶（丙氨酸转氨酶，ALT）水平。3例患者随后出现对皮质类固醇有反应的ALT升高。所有丙氨酸氨基转移酶升高的发作都通过口服皮质类固醇完全解决，截止8月31日，没有试验参与者使用皮质类固醇，52周后也没有开始使用皮质类固醇。
辉瑞和Sangamo计划在3x1013vg/kg剂量队列中的所有5名患者至少随访两年后，提供Alta研究的进一步随访数据。血友病A患者体内正常FVIII所需的蛋白质缺乏，自发性出血以及受伤或手术后出血的风险会增加。这是一种需要持续监测和治疗的终生疾病。而两家药企认为，该在研基因疗法有可能成为血友病A患者目前繁重的治疗标准的替代品。
辉瑞和Sangamo此次也介绍了3期研究AFFINE（NCT04370054），这是一项开放标签、多中心、单臂研究，旨在评估单次注射giroocotogene fitelparvovec对60多名患有中重度至重度血友病A的成年男性参与者的有效性和安全性。符合条件的研究参与者将在一项3期研究（NCT03587116）中完成至少6个月的常规FVIII预防性治疗，以收集疗效和所选安全性参数的预处理数据。该研究主要终点是giroocotogene fitelparvovec治疗12个月后对患者年化出血率（ABR）的影响，将与之前FVIII预防性替代治疗的ABR相比较。次要终点包括研究开始稳定状态下和注射giroocotogene fitelparvovec后12个月的FVIII活性水平。
在研性基因疗法giroocotogene fitelparvovec包含一个重组腺相关病毒血清型6载体（AAV6），以编码B结构域缺失的人FVIII的互补脱氧核糖核酸。该疗法的表达盒是为FVIII蛋白的最佳肝特异性表达而设计的，并支持载体的高产量生产；其转录盒包含对肝 脏特异性启动子模块、FVIII转基因、合成多聚腺苷酸信号和载体主干序列的多因子修饰。目前，美国FDA已授予该疗法孤儿药、快速通道和再生医学高级治疗（RMA）称号；欧洲药品管理局（EMA）也对其颁发了孤儿药称号。Giroocotogene fitelparvovec是Sangamo和辉瑞之间针对血友病A基因治疗全球开发和商业化合作协议的一部分。2019年末，Sangamo将该疗法的生产技术和新药研究（IND）申请转让给了辉瑞。
参考来源：
1.Pfizer and Sangamo Announce Updated Phase 1/2 Results Showing Sustained Factor VIII Activity Levels in 3x1013 VG/KG Cohort Through One Year Following Hemophilia A Gene Therapy
2.PFIZER AND SANGAMO ANNOUNCE UPDATED PHASE 1/2 RESULTS SHOWING SUSTAINED FACTOR VIII ACTIVITY LEVELS AND NO BLEEDING EVENTS OR FACTOR USAGE IN 3E13 VG/KG COHORT FOLLOWING GIROCTOCOGENE FITELPARVOVEC (SB-525) GENE THERAPY
3.updat for the Alta Study, a Phase 1/2 Gene Therapy Trial of Giroctocogene Fitelparvovec (SB-525) in Adults With Severe Hemophilia A
