周末，诺华在2020年ESMO网络大会上分享了spartalizumab（PDR001）+Tafinlar（dabrafenib）+Mekinist（trametinib）的组合疗法的3期临床试验COMBI-i的结果，试验主要将该三联疗法用于治疗未经治疗的不能切除（IIIC期）或转移性（IV期）BRAF V600突变阳性皮肤黑色素瘤患者，结果显示，研究未达到无进展生存率（PFS）主要终点。该三联疗法与此前Tafinlar和Mekinist双药组合的临床评估结果相似，但这一次的疗效差异没有达到统计学意义。
研究人员此前在观察到spartalizumab可以补充Tafinlar和Mekinist等靶向治疗效果的证据后，启动了在500例晚期黑色素瘤患者中使用这三种药物方案作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验COMBI-i，对照组为Tafinlar和Mekinist双药联合疗法。研究人员认为，该三联疗法可以破坏MAP激酶信号通路，导致癌细胞收缩和上调抗原。从理论上讲，这一效果可以提高spartalizumab等药物的疗效，而spartalizumab的主要作用是协调对癌细胞的免疫攻击。
Spartalizumab是一种针对免疫调节阴性的人细胞表面受体程序性死亡-1（PD-1，PCD-1）的人源化单克隆抗体，具有免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。给药后，spartalizumab与活化T细胞上表达的PD-1结合，并阻断与其配体，即程序性细胞死亡1配体1（PD-L1，PD-1L1）和PD-1配体2（PD-L2，PD-1L2）的相互作用。配体结合的抑制阻止了PD-1介导的信号传导，导致T细胞活化和T细胞介导的免疫应答对肿瘤细胞的诱导。PD-1是免疫球蛋白（Ig）超家族的跨膜蛋白和抑制性受体，对T细胞的活化具有负调控作用。
此前，诺华与默沙东合作为以上假设寻找证据，而默沙东提供了一项2期临床研究所需的检查点抑制剂Keytruda。这项研究帮助诺华确认了黑色素瘤可以作为spartalizumab的临床治疗领域，但该药物在3期试验中仍然失败了。
诺华在本次ESMO大会上给出的具体试验数据如下：
三联疗法在多个指标上的数值上优于Tafinlar和Mekinist的双药靶向疗法，但在统计学上没有意义。结果显示，PFS危险比为0.82，单侧p值为0.042。而试验设计所需的统计显著性意味着p值低于0.025。
由于Tafinlar和Mekinist在缩小肿瘤方面的有效性，三药和双药两个试验臂的曲线在前6个月相似，但之后出现了分歧。三药联合治疗组患者一年的PFS为58.4%，而双药组为50.1%。两年后，三药和双药组的PFS分别为43.7%和36.1%。三药组的平均PFS也在数值上超过了双药组，为16.2个月，而双药组为12.0个月。
Spartalizumab、Tafinlar和Mekinist在其他指标上的数值表现也更好。更多的患者在接受三药联合治疗两年后存活，对三种药物联合治疗的反应更持久。但有一个问题是，对Tafinlar和Mekinist的反应的持久性也比预期的要长，与其他研究中历史上12个月的时间相比，此次研究显示了20.7个月反应期。
尽管失败，诺华仍表示将继续“押注”spartalizumab。该公司目前正在研究这些数据，以了解试验失败的原因，并为其他开发项目收集经验教训。具体工作包括亚组分析，得出了关于试验失败原因的假设，其中一项分析将着眼于具有某些预后因素的患者。
诺华对PD-L1高表达或高肿瘤突变负荷患者的分析支持了这一假设。在这些患者中，spartalizumab似乎能带来益处。诺华肿瘤全球项目负责人Jeff Legos表示，在没有安全隐患的情况下，诺华正在“许多其他迹象”的支持下推动spartalizumab的开发。
此次这项黑色素瘤试验的失败推迟了这款检查点抑制剂的批准速度，但是诺华对spartalizumab进行了大约30种组合的评估，还有更多的机会获得关于该药物的积极关键数据。
参考来源：
1. NIH官网
2. ESMO: Novartis posts data from failed spartalizumab phase 3, reaffirms commitment to PD-1 combos
3. Novartis provides updat on Phase III study evaluating investigational spartalizumab (PDR001) in combination with Tafinlar? + Mekinist? in advanced melanoma
