当下囊性纤维化的治疗市场很不景气，这一点从美国生物技术公司Savara的一项关于停止在研药物molgradex的开发决定中可以看出。
上周，Savara宣布，决定停止试验性药物molgradex用于治疗囊性纤维化（CF）患者非结核分枝杆菌（NTM）肺部感染的一项研究（ENCORE）。
ENCORE是一项为期48周的开放标签、非对照2a期探索性临床研究。Savara指出，终止ENCORE的决定基于一些混杂因素，包括COVID-19对患者的招募、受试者继续参与研究的不利影响，以及在ENCORE试验期间批准上市的新型三药组合CFTR调节剂带来冲击。虽然该三药组合调节剂没有明确品牌，但可以猜测出这里指的是Vertex的Trikafta（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor），美国FDAy批准其用于12岁及以上CF患者，这些患者的CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节器）基因中至少有一个F508del突变。该调节剂目前已成为多数CF患者的首选治疗方案。这些因素影响了该研究分析molgradex对NTM痰培养转阴性的疗效。同时该公司强调，中止这项研究的决定并不是基于安全考虑。
ENCORE研究的招募于3月底终止，共有30名患者中有14名患者入选。在14例患者中，有9例使用了三联CFTR调节剂；8名患者在研究期间开始使用，1名患者从基线开始使用。所有患者在痰液培养转化前的研究中都已经开始使用三联CFTR调节剂。根据截至2020年9月的初步数据，在12名进展至少超过20周的患者中，5名使用三联CFTR调节剂的患者实现了痰培养转化，定义为至少三个连续的痰样本没有NTM生长。由于研究提前中止，并非所有患者都已完成计划的48周治疗期。但目前在没有使用三联CFTR调节剂的molgradex治疗组患者中，没有观察到痰培养转化。
两年前，Savara设计并启动了这项试验，以测试其关键候选药物molgradex是否能减少成年CF患者的肺部感染。当时，Vertex只有3种CF药物，仅覆盖了部分患者，而且这些药物并不总是非常有效。但在2019年，该公司推出了高价的三联疗法Trikafta，这是三种针对CFTR缺陷蛋白的药物组合，使得约90%的患者都能获得显著的益处，转变了CF的治疗现状。显然，Savara错过了好的市场时机，很不走运。
CF是一种罕见、进行性、危及生命的疾病，其结果是在肺部、消化道和身体其他部位形成厚粘液，导致严重的呼吸和消化问题以及其他并发症，如感染和糖尿病。NTM肺部感染是一个相当大的治疗挑战，因为这种细菌具有独特的能力，可以逃避肺泡巨噬细胞（一种负责杀死肺部细菌的免疫细胞）的正常杀伤机制。NTM感染通常是慢性的，需要长期服用多种抗生素，尽管有积极的治疗方案，但治疗失败率很高，感染复发很常见。在美国，NTM估计影响大约50000-80000人，最常见的类型包括鸟分枝杆菌复合体（MAC）和脓肿分枝杆菌。Molgradex是一种重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的研究性吸入制剂，针对CF患者NTM肺部感染、非CF患者NTM感染以及自身免疫性肺泡蛋白沉积症（aPAP）的治疗进行临床评估。
现在，Savara将把molgradex的开发完全集中在其主要适应症aPAP上，该适应症已经处于3期临床阶段并获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，但2019年的一项试验该药物错过了主要终点和多个次要终点。看起来，Savara未来的路并不太顺利，molgradex究竟能否获批还将拭目以待。
参考来源：
1.Vertex and Covid-19 spell the end for Savaras CF program
2.Savara to Discontinue Exploratory ENCORE Study evaluating Molgradex for the Treatment of NTM Lung Infection in People Living With Cystic Fibrosis (CF)
3.Vertexs success kills off Savaras experimental cystic fibrosis drug hopes
