8月25日，武田和Ovid Therapeutics宣布soticlestat用于治疗Dravet综合征（DS）和Lennox-Gastaut综合征（LGS）儿童患者的2期临床研究ELEKTRA达到了主要终点，且具有较高的统计学意义。
ELEKTRA是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期临床研究，旨在评估soticlestat对2-17岁的儿童高难治性癫痫发作伴DS（抽搐性发作）或LGS（跌倒发作）的治疗效果。该研究包括4-6周的筛选期以确定基线癫痫发作频率，然后是20周的双盲治疗期，包括8周的剂量优化期和12周的维持期。在8周的剂量优化期内，患者从口服soticlestat 100mg每日两次（BID）、200mg BID到300mg BID（<60 kg患者的mg/kg剂量）进行滴定。共有141例患者被纳入该研究，126例完成研究。对139例患者进行了改良意向治疗（mITT）分析以评估疗效终点，研究中的患者被允许服用1-4种联合抗癫痫药物（AED），大多数患者同时服用至少3种AED，最常见的是丙戊酸钠、氯巴扎姆、左旋乙拉西坦和托吡酯。
基于疗效分析集合中120例癫痫患者的数据显示，在12周的soticlestat治疗维持期内，与服用安慰剂的患者相比，抽搐发作（DS中）和跌倒发作（LGS中）频率的中位数降低了27.8%，而安慰剂组患者抽搐发作和跌倒发作频率的中位数则增加了3.1%（安慰剂组数据调整后的中位数平均降低了30.5%；p=0.0007）。此外，在该研究的整个20周（滴定加维持）治疗期间，使用soticlestat治疗患者的抽搐发作和跌倒发作频率的中位数降低了29.8%，而安慰剂组的中位发作频率变化为0.0%（安慰剂调整后降低了25.1%；p=0.0024）。
在DS队列研究中（n=51），整个研究治疗期间，使用soticlestat治疗的患者抽搐发作频率中位数降低了33.8%，而安慰剂组的中位数增加了7.0%（安慰剂调整后降低了46.0%；p=0.0007）。基于这些数据，两家公司计划与药物监管机构会面，讨论启动soticlestat在DS患者中3期临床研究的注册计划。
在LGS队列研究中（n=88），整个研究治疗期间，接受soticlestat治疗患者跌倒发作频率中位数降低了20.6%，而安慰剂组降低了6.0%（安慰剂调整后降低了14.8%；p=0.1279）。该队列目前正在进行更多分析，以便更好地了解在这种高度异质性的患者群体中开发soticlestat的下一步目标。
此外，soticlestat在ELEKTRA研究中证明总体上耐受性良好，其安全性与之前的研究一致，没有发现新的安全信号。最常见的因治疗引起的不良事件是嗜睡和便秘。Soticlestat和安慰剂组的严重不良事件发生率相似（15.5% vs 18.6%），没有死亡报告。但所有完成ELEKTRA研究的患者都继续进行一项开放标签的延伸研究，将在四年内观察soticlestat的安全性和耐受性，还将评估该药物对癫痫发作频率的长期影响。
DS和LGS是发育性和癫痫性脑病（DEEs）的类型，是一组罕见的癫痫综合征，通常在婴儿期或儿童早期变得明显，并且对许多抗血小板药物高度不敏感。DS最常见的是由SCN1A基因突变引起的，其特点是长时间局灶性癫痫发作，并可演变为痉挛性强直阵挛性发作，发育障碍的儿童癫痫发作增加。其他常见症状包括食欲改变、平衡困难和走路时弯腰走路。LGS是一种异质性疾病，以几种不同类型的癫痫为特征，最常见的是肌肉无张力（跌倒）、强直性和非典型失神发作。患有该病的儿童还可能出现认知功能障碍、发育里程碑延迟和行为问题。LGS可由多种潜在条件引起，但在某些情况下无法确定病因。
Soticlestat是一种高效、高选择性的胆固醇24羟化酶（CH24H）一级抑制剂，具有降低癫痫易感性和改善癫痫控制的潜力。最近的文献表明，CH24H通过调节NMDA通道参与谷氨酸途径的过度激活，CH24H的表达增加可以破坏星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取，从而导致癫痫的发生和神经毒性。Soticlestat对CH24H的抑制降低了24HC的神经元水平，可能改善NMDA通道的兴奋/抑制平衡。
Ovid和武田正在研究soticlestat用于治疗罕见的高度难治性的DEEs，包括DS和LGS在内。另两种高度难治性的DEEs——CDKL5缺乏症和Dup15q综合征患者的开放标签2期临床研究ARCADE的数据或将于本季度晚些时候公布。两家公司将按各自50%的比例分摊soticlestat的开发和商业化成本及利润。据悉，今年已有两种治疗DS的药物获得美国FDA批准，包括GW Pharma基于大 麻的提取物Epidiolex（大 麻二酚），以及Zogenix公司Fintepla（芬氟拉明口服液）。
参考来源：Phase 2 ELEKTRA Study of Soticlestat (TAK-935/OV935) Meets Primary Endpoint Reducing Seizure Frequency in Children with Dravet Syndrome or Lennox-Gastaut Syndrome
