日前，专注于开发阿尔茨海默症以及其他神经退行性失调疾病新药的临床阶段生物制药公司Alzheon, Inc.宣布，美国国立卫生研究院（NIH）下属国家老龄化研究所（NIA）将在未来5年资助该公司4700万美元，用于其候选药物ALZ-801的3期临床研究。ALZ-801是一种口服制剂，可阻止神经毒性的可溶性淀粉样蛋白低聚物的形成。该研究将招募具有双APOE4/4等位基因的早期阿尔茨海默症（AD）患者，探究ALZ-801作为AD精准疗法的治疗效果。具有这些基因型的AD患者展现出更高的疾病快速进展风险，并对靶向病原性淀粉样低聚物的药物产生治疗响应。
这项拨款是对ALZ-801在AD治疗领域的临床原理和开创性3期试验设计的认可，专注于APOE4/4患者的精准疗法，增加了治疗成功的可能性。此外，该疗法具有选择性针对神经毒性可溶性淀粉样蛋白低聚物的治疗机制。
独立研究表明，APOE4/4患者脑中毒性β淀粉样蛋白低聚物的浓度比不携带APOE4基因的患者高出数倍，因此，APOE4/4患者有望受益于ALZ-801这样的抗低聚物形成的药物。在已发表的研究中，Alzheon科学家证明了ALZ-801在临床目标剂量下能够完全阻止可溶性神经毒淀粉样蛋白低聚物的形成，并具有良好的长期安全性。此外，Alzheon科学家还发现了ALZ-801增强人体自然防御能力以及抑制毒性淀粉样蛋白低聚物形成的机制。
ALZ-801的3期临床是一项评价ALZ-801作为APOE4/4基因型早期阿尔茨海默症患者精准疗法的研究，将纳入300例APOE4/4基因型早期AD患者。受试者将随机分配接受265mg ALZ-801片剂或安慰剂，每日两次给药，持续18个月。研究的主要终点为认知终点、AD疾病评估量表-认知子量表（ADAS-cog）。此外，还将进行其他功能、行为和整体临床终点测评。纳入测评的生物标志物包括血浆、脑脊液的核心AD病理标志物（淀粉样蛋白和磷酸化的tau蛋白）、神经退行性病变标志物（神经丝轻链蛋白，tau蛋白和神经颗粒素）以及神经炎性标志物。该试验计划于2021年第一季度启动。
阿尔茨海默症学者Anton Porsteinsson博士表示，这项3期临床研究是首个最初针对有症状的APOE4/4患者的研究，并有望纳入重要的新型血液生物标志物，特别是磷酸化tau蛋白和神经微丝轻链蛋白以及脑容积成像，来评估药物的作用。如果这些生物标志物与临床效应具有关联性，说明它们有潜力成为AD预防试验的替代终点，这有助于研究者更有效地设计试验。
ALZ-801是一种口服脑渗透剂，其活性成分为曲普莫酸盐（tramiprosate）的小分子前药。曲普莫酸盐在此前的一项包含2000名患者的大型3期临床研究中进行了治疗轻度至中度AD患者的研究。尽管研究并未显示患者总体水平具有显著性结果，但在APOE4/4患者亚组中观察到了引人注目的长期临床效应证据。而轻度AD患者APOE4/4亚组，则显示出了超过18个月的记忆力和思维能力稳定的临床证据，证明该疗法对特定患者的有效性。试验还显示，与安慰剂相比，在脑核磁共振成像（MRI）扫描中，海马体积具有剂量依赖性保留。
参考来源：Alzheon Awarded $47 Million Grant from U.S. National Institute on Aging for Phase 3 Clinical Study of ALZ-801, an Oral Treatment for Alzheimer’s Disease
