多发性骨髓瘤（MM），在很多国家是血液系统第2位常见的恶性肿瘤，为一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病。虽当前尚无法治愈，但治疗方法及药物开发却非常火热！无论是经典的沙立度胺，还是单抗类药物达雷妥尤单抗的引入指南，以及CAR-T疗法的介入，抑或是2019年全新药物Selinexor的上市，该领域的药物开发进程从未停歇，且从一定角度来看，已有质的提升。
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）发布
每2~3年一次的中国MM诊治指南更新，对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义；2020年5月，国内发布新版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2020年修订）；指南主要变动之处在于：增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了CAR-T免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。
已上市MM药物重磅多多
《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2020年修订）虽给出了方向性的治疗建议，但从药品的发展角度来看MM的药物开发，要从沙立度胺说起。
沙立度胺，用于MM的药物开发，其传奇与成功对于药物研究者来说，可学之处要远远大于对其药害事件的深思！新基公司敢于再次抓起这么一个烫手山芋，并二次开发使其再次成为神药，且同时虽不再有化合物专利的保护，却也从其他途径获得了一段时间的市场独占，这波操作着实厉害！在此基础上，推出来那度胺和泊马度胺，3个品种完全夯实了新基公司于多发性骨髓瘤领域的地位！尤其是来那度胺，自上市至今，已成长为全球年销近100亿美元的品种，且曾经一度成为小分子药王。
再来说说MM领域另一类“佐米”类药物中的代表“硼替佐米”。这款由千年制药开发的蛋白酶体抑制剂最早于2003年获FDA批准上市，后分别获EMA、PMDA批准上市，由千年制药和杨森负责市场销售。该品种自上市至今，也是重磅炸 弹级别品种，近5年的年均全球销售额在23~24亿美元左右，且以美国市场为主。
除上述两类重要的“度胺”和“佐米”类药物外，本次进入中国指南并重点强调的单抗类药物~达雷妥尤单抗，其为CD38单克隆抗体，开发公司为杨森，2015年获FDA批准上市，2019年7月获我国NMPA批准上市，商品名~兆珂?。该品种上市5年，全球年销售额已经接近30亿美元，足见市场对其的认可。
除上述MM代表药物外，近年还上市了多个新药，尤其是2019年上市的Selinexor，其作用靶点为XPO1，打破了传统的经典靶点，为MM的药物开发拓展了重要的方向，下文会重点介绍。
2019年上市MM药物Selinexor
“沙立度胺-来那度胺-泊马度胺”的全线出击，加上“佐米”类药物的夹攻，使得MM的药物市场被分去了半壁江山；后期单抗类药物的介入，以及CAR-T等治疗方法的引入，MM新药开发的“欲望”似乎已经越来越小。但2019年FDA批准的输出蛋白-1（XPO1）拮抗剂Selinexor，给MM的治疗带来了新的思路。
Selinexor由Karyopharm Therapeutics开发，用于治疗5种现有疗法耐药的难治性MM（包括硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗），原研公司早在2018年即与国内企业德琪医药签订协议，后者拥有该品种于中国大陆和澳门的开发权（包含所有适应症）。值得一提的是，Selinexor用于B细胞淋巴瘤的NDA申请已获FDA优先审查，多个适应症处于临床进行当中。
再简要说一下Selinexor的作用机制。在活化的小G-蛋白Ran的存在下，作为货物蛋白的肿瘤抑制因子FOXO或p53与XPO-1的口袋相结合；而活化的Ran-GTP-XPO-1-蛋白复合物经NPC穿过核膜，从细胞核转运至细胞质，其驱动能量来源于Ran-GTP的浓度梯度；进入细胞质后，Ran-GTP水解为Ran-GDP，XPO-1-蛋白复合物解离；而Selinexor可与XPO-1-Cys528结合，并占据XPO-1的结合口袋，阻止Ran-GTP-XPO-1-蛋白复合物的形成；其结果为核内肿瘤抑制因子数量增加、转录活性上调，通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译，诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制MM的发生与发展。
未来的MM药物治疗方向
综上，即为多发性骨髓瘤当前药物开发的大体状态。虽然新基公司的3款产品于MM市场叱咤风云，但单抗药物的介入、CAR-T疗法的推广，使得MM的治疗更加多样化；而2019年刚刚上市的Selinexor，更是为该癌种的治疗带来了全新的选择。治疗手段种类的增多，自然为组合疗法奠定了基础，相信MM未来的药物治疗方向将综合上述治疗方法，当然，如果有类似于Selinexor创新型药物的诞生，则必将为该癌种的治疗带来更大的助力！
参考资料：
1.《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2020年修订）
2.企业年报数据
3.New generation drugs for treatment of multiple myeloma. Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020.
4.一种治疗多发性骨髓瘤新药-核输出蛋白XPO-1抑制剂塞利尼索.肿瘤药学2019
5.Targeting nuclear import and export in hematological malignancies.
6.Pharmaproject Date / Cortellis Date
7.企业官网信息发布
