Adcetris（维布妥昔单抗）在中国获批上市，三大国产PD-1抗体药物以霍奇金淋巴瘤作为首发适应症上市，PD-1抗体或其他是否有机会突破Adcetris市场？
淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，其中约有10%为霍奇金淋巴瘤(HL)，含有RS（Reed-Sternberg）细胞为特征，其余不含RS细胞的淋巴瘤都属于非霍奇金淋巴瘤。经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 占HL的95% 。流行病学特征在中西方差距不大，我国淋巴瘤的发病率也呈上升趋势，目前发病率约为6.68/10 万人，其中HL发病率约为0.6/10万人。
一线放疗+化疗ABVD（阿霉素+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）后接受自体干细胞移植ASCT已经可以将患者的5年生存率达到80%以上，但部分患者耐受性较差；另有15-20%的患者对初始治疗无应答，发展为复发或难治性R/R cHL，这类人群需要仍需要新的治疗选择。
目前cHL新药开发主要有两个方向：一是加入一线治疗中以减少化疗药的使用，二是针对初始治疗无应答或不耐受的患者。
单臂临床试验加快PD-1/L1抑制剂用于R/R cHL
在放化疗之外，随着对cHL的分子生物学研究增加，确定了不少新的治疗靶标，包括CD30，其在cHL的RS细胞表面特异性表达，而在其他普通细胞中表达有限，成为治疗HL的理想靶点。靶向CD30的抗体偶联物（ADC）Adcetris（brentuximab vedotin，简称BV）于2011年8月获FDA批准用于ASCT失败或至少2种多药化疗方案治疗失败且不适合ASCT 的 R/R cHL患者。成为自1977年以来首个获批用于治疗cHL的新药，也重新定义了cHL的治疗格局。
RS细胞上过度表达的PD-L1与T细胞上表达的PD-1结合，诱导免疫检查点抑制作用，引起T细胞失活。免疫检查点抑制剂如PD-1抗体药物用于HL也展现了良好的有效性。Nivolumab和Pembrolizumab也通过同样的有效性终点ORR获批上市，但两者在II期试验纳入更多的受试者分组进行探索，这也决定了而后获批的人群略有不同。
Nivolumab在Chekmate-205试验中纳入了三类接受ASCT失败后的人群，分别为接受ASCT后但未接受BV,已接受BV，或在ASCT前或后接受BV，而Pembrolizumab在Keynote-087纳入了两类ASCT失败后人群，包括未接受和已接受BV，除此之外还有不适用于ASCT的人群。这是一个高度未满足的人群，最终使得Nivo获批的 R/R cHL的人群必须在接受ASCT失败后，而Pembro获批的人群对此是否接受过ASCT没有限制。
目前在已经有3个获批上市的国产PD-1抑制剂选择将R/R cHL作为首发适应症有条件上市，还有2家正在上市申请审评中。从已经公布的试验数据看，试验入组人群没有对ASCT失败或不适合作出限制，且纳入的人群中接受过ASCT或BV的患者比例低于20%，这是由于中国能承受ASCT治疗费用的患者比例低，彼时BV也尚未在中国获批上市，所以患者经治线数相对来说较少。中位随访时间也都较短，约为12个月，而Nivo和Pembro都达到24个月以上，这使得ORR均优于Nivo和Pembro。
目前PD-L1抗体药物也进入了R/R cHL开发大潮，基石的CS-1001 将在2020年以cHL申请上市，avelumab, durvalumab 和atezolizumab也都在进行临床试验。
Pembrolizumab进击Adcetris
目前，PD-1抗体药物已被视为Adcetris治疗后的选择，但是，在III期KEYNOTE-204试验中，Pembro与BV头对头比较，用于ASCT不适合或复发的R/R cHL患者，主要终点12个月的PFS率，Pembro优于BV，分别为53.9%和35.6%。且在所有亚组人群中均显示优效。此外，ORR在Pembro组也优于BV组，分别位65.5%和54.2%，Pembro的中位缓解持续时间为20.7个月，而BV为13.8个月。Keytruda治疗的患者还报告了较低的3级和较高的治疗相关不良事件（TRAE）。
基于Pembro获批cHL的单臂试验Keynote-087的ORR数据，MSD决定进行了与Adcetris头对头的试验算是大获胜利，Keytruda表现出更好的抗肿瘤功效和更强的毒性，这是该疗法中体弱患者所需的，为患者增加了治疗选择，但这就是否意味着Pembro最终会撼动Adcetris在cHL的治疗地位。
2018年3月Adcetris联合化疗方案AVD（阿霉素、长春新碱和达卡巴嗪），获批作为的CD30阳性初治HL成人患者的一线治疗。在名为 ECHELON-1的试验中，纳入了1334名R/R cHL患者，与ABVD治疗组相比，Adcetris+AVD治疗组显著改善mPFS（HR=0.770，p=0.035）。
同时，BMS也在开展名为CheckMate 812的试验，Adcetris+Nivo联用对比Adcetris单药用与R/R cHL患者，由此可见，Adcetris不仅可与化疗联用于一线，单药用与复发人群，还能将可能与PD-1抗体药物连用于R/R人群。Pembro想要在cHL治疗市场进击Adcetris成功，还需要很长的一段路。
2019年Adcetris在北美的销售额达6.3亿美元，在日本获批HL治疗后销售额也增长到约4.9亿美元，今年5月14日在中国获批上市。
根据目前Adcetris的临床开发计划看，除了与Nivo联用将一线治疗推向早期患者外，还有计划扩宽至青少年人群，单药挑战Adcetris停药后再治疗。
其他cHL新药临床研发进展
目前处于临床后期的其他主要在研药物靶点还是聚集在CD30。除了CAR-T和ADC外，机制上有所创新的有Affimed开发的第一个CD30/CD16A双特异性抗体——AFM13，CD16A是NK细胞表达的膜表面受体，所以AFM13能够同时与CD30阳性的淋巴瘤细胞和NK细胞紧密结合，动员NK细胞消灭肿瘤细胞。目前正在进行单药用于经BV 和PD-1抗体治疗后的R/R cHL的II期临床，和与Pembro联合用于经BV治疗后的R/R cHL的I期临床试验。
在2019年的国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上，公布了AFM13与Pembro联合用于R/R cHL患者的IB试验结果，入组的30名患者中位接受过4线治疗，ORR能达到88%，其中CR达到46% 。这一试验结果支持了NK细胞与免疫检查点抑制剂联用的概念性验证。目前AFM13已经被FDA授予孤儿药资格。
CD25在RS细胞和调节性T细胞都有表达，Camidanlumab Tesirine是由ADC Therapeutics开发的ADC，由靶向CD25(IL-2Ra)的单抗（HuMax®-TAC，由Genmab A / S许可）与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体毒素tesirine（SG3249）偶联组成，当PBD二聚体会与DNA的小沟结合，引起不依赖细胞复制周期的复制停滞，最终导致细胞死亡。
在2019年的ICML上公布了单药用与R/R cHL患者的I期试验结果，每三周一次给药，45μg/ kg剂量组ORR达到86.5％，并且这一剂量组在所有亚组人群中均能达到80%以上的ORR。在关键性II期中Camidanlumab tesirine的推荐剂量为Q3W给药45μg/ kg两个周期后，继续30μg/ kg Q3W以提高治疗的耐受性。但此前II期试验因为毒性问题，有患者患上罕见神经病变格林-巴利綜合征Guillain-Barré而被FDA叫部分停止，即无法纳入新的受试者，直到今年7月7日FDA在评估安全风险后取消了叫停。
RS细胞通过释放趋化因子如TARC来诱导或召集Treg细胞，使得肿瘤细胞免疫清除不足，影响免疫治疗的疗效，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂能抑制RS细胞释放的趋化因子，且目前还发现I类HDAC抑制剂，包括entinostat, mocetinostat, panobinostat 等能在B细胞淋巴瘤肿瘤细胞中上调PD-L1的表达，因此提出HDAC抑制剂用于治疗cHL的可能性，鉴于此前进行的单药试验ORR均为约30-35%，因此HDAC抑制剂更适合采用联用的方法以增强免疫治疗的疗效，目前Entinostat正在与Pembrolizumab联用，mocetinostat正在进行与BV联用的试验。
