2018年之后，艾滋病治疗领域批准多款鸡尾酒疗法方案，其中，需要特别提一下的有下面几款：1. 2018年02月获批上市的必妥维 (Biktarvy, 比克恩丙诺)，这是目前同类最优的TAF+整合酶抑制剂为基础的鸡尾酒方案，三联复方单片制剂，上市第2年其销售额已经接近50亿美元；2. 2019年04月08日，首个可用于初治HIV患者的2DR完整方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 获批上市；3. 2020年03月20日，加拿大批准长效二联方Cabenuva (cabotegravir +利匹韦林)，明显改善依从性；4. 2020年07月02日，FDA批准一款用于多药耐药患者的gp120抑制剂Rukobia (fostemsavir)。
艾滋病正在变为慢性病，长期用药越来越普遍，安全性、依从性和耐药突变正在成为亟待解决的问题。
一、必妥维将主导TAF+整合酶抑制剂鸡尾酒方案
虽然这几年吉利德在大刀阔斧地收购和引入新业务，但是抗病毒业务目前仍是吉利德非常倚重的一个分支，尤其是抗艾药物，吉利德推出了多款极为经典的鸡尾酒方案，代表着艾滋病鸡尾酒疗法的最新突破。
TAF为基本组方的整合酶抑制剂方案，单一片剂 (STR)，已经成为全球艾滋病治疗的主流方案，优异的整合酶抑制剂方案能够将HIV-1 RNA 拷贝数< 50 拷贝/mL患者比例提高至惊人的90%，很好控制病毒载量，减缓疾病进程。此类方案正在快速替代传统的TDF为基本组方的鸡尾酒方案。2018年上市以来，处方销售迅速增长，目前已成为处方量最大的一类鸡尾酒方案，2019年销售额同比增长3倍，2020年销售额预计突破65亿美元，接近巅峰。
二、依从性高、安全性佳的长期用药是关注点之一
正如上文，鸡尾酒疗法已经深远改变了艾滋病患者的生存质量，长期、规范用药越来越普遍和重要，随之而来，多药耐药、依从性、安全性问题越来越成为患者长期用药中重要关注点，本部分关注长期用药的依从性和安全性。
ViiV Healthcare所开发的2DR (two drugs regimens) 方案无疑成为一个值得关注方向，截至目前，Juluca, Dovato, Cabenuva为代表的2DR方案已经开始用于临床实践。
2DR方案值得关注的里程碑事件：
1.2020年03月20日，加拿大批准长效二联方Cabenuva (cabotegravir +利匹韦林)，明显改善依从性；
2.2019年04月29日，ViiV Healthcare递交长效二联方“cabotegravir +利匹韦林”上市申请，但是因CMC，FDA发出CRL；
3.2019年04月，07月，ViiV Healthcare开发全球首款用于初治艾滋病患者的2DR方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 先后在美国、欧盟获批上市；
4.2017年11月，ViiV Healthcare开发的全球首款2DR方案Juluca (dolutegravir/rilpivirine) 美国获批上市，全球首批。
三、多药耐药是HIV长期用药的另一个关注点
除了改善安全性和提高依从性，长期用药过程中，多药耐药是另外一个重要的问题，目前，围绕HIV病毒本身以及HIV生活史，开发了靶向reverse transcriptase, HIV-1 protease, gp41, CCR5, HIV-1 integrase, CD4, gp120等抗病毒 药物，并形成了各类鸡尾酒疗法方案。
长期用药不可避免会出现耐药问题，那么开发新一代first-in-class的药物具有重要的临床意义，这里提两个突破性疗法，一个是最近获批上市的gp120抑制剂Rukobia，一个是吉利德在开发中的HIV capsid抑制剂lenacapavir。
Rukobia主要作用于病毒与细胞相互作用过程的，这是第2个获批用于该过程的药物，另一个是一个单克隆抗体。Rukobia临床数据显示，药物联合其他抗病毒疗法能够给多药耐药艾滋病患者带来获益，Rukobia联合抗病毒疗法 vs. 安慰剂联合抗病毒疗法，HIV RNA能够显著降低，具体的， -0.79 vs. -0.17 logs，这具有重要临床意义。
吉利德做为艾滋病领域的领导者，当然深知创新机制、更高安全性、更高依从性新一代艾滋病药物开发的重要性，下文将简单介绍HIV-1 Capsid抑制剂lenacapavir (GS-6207) 。
HIV group-specific antigen (gag) 经蛋白酶剪切后，形成衣壳蛋白 (CA; p24)，进而形成核衣壳，其在HIV生活史中发挥着重要作用。
Lenacapavir通过作用于衣壳蛋白相互作用，能够干扰核衣壳解聚、核转运、病毒复制、核衣壳组装，进而干扰多个衣壳蛋白依赖的多个HIV生活史。
Lenacapavir通过干扰衣壳蛋白?蛋白之间相互作用，进而抑制核衣壳依赖的多个过程，这是一个颇具挑战性的过程。
Lenacapavir作用位点，Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule
HIV-1 RNA reduction 最高为 2.2 log10 copies/mL，有效抗病毒活性能够持续6个月！Lenacapavir是值得关注的一个first-in-class，Lenacapavir联合其他抗病毒疗法预计成为新的突破性长效鸡尾酒方案。
简单总结下，在HIV领域，吉利德、GSK是两家巨头；HIV鸡尾酒方案中，Biktarvy为代表的整合酶抑制剂方案已成为主流；艾滋病长期用药已成为主流趋势，安全性佳、依从性高的方案将会愈加受人关注，例如，ViiV Healthcare所开发的2DR方案；为应对日益凸显的耐药问题，创新机制的突破性疗法仍有着很大临床需求，例如gp120抑制剂Rukobia，HIV capsid抑制剂lenacapavir，其中，后者值得继续关注！
