诺和诺德（Novo Nordisk）近日公布索马鲁肽（semaglutide）减肥功效III期STEP项目中最后2个IIIa期临床试验（STEP 2，STEP 3）的顶线结果。其中，STEP 2试验在有2型糖尿病（T2D）和肥胖/超重的成人患者中开展；STEP 3试验在伴有合并症的肥胖或超重成人患者中开展，将semaglutide作为强化行为疗法（IBT）的辅助疗法。结果显示，与安慰相比，每周一次皮下注射（SC）semaglutide 2.4mg剂量使体重在统计学上显著降低。
semaglutide（索马鲁肽）是一款人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。此外，semaglutide还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。除此之外，semaglutide还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。
肥胖症是一种需要长期治疗的慢性疾病，它与许多严重的健康后果和预期寿命降低相关。肥胖相关并发症有很多，包括2型糖尿病、心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、非酒精性脂肪肝和癌症。
诺和诺德正在研究每周一次的SC semaglutide 2.4mg，作为成人肥胖症的治疗方法。semaglutide是一种GLP-1激素类似物，可通过减少饥饿感、增加饱腹感，从而帮助人们吃得更少、减少卡路里的摄入，从而诱导减肥。
STEP项目（semaglutide在肥胖人群中的治疗效果）是一项III期临床开发项目，评估每周一次皮下注射（SC）semaglutide 2.4mg剂量用于肥胖症成人患者的体重管理。这项全球临床IIIa期项目共包括4项IIIa期试验，已入组约4500例超重或肥胖成人。
该项目采用了2种统计方法：（1）基于治疗策略评估（主要统计方法），即不考虑治疗依从性或是否启用其他减肥药的治疗效果；（2）基于试验产品评估（次要统计方法），即所有患者都坚持研究药物治疗、没有启用其他减肥药的治疗效果。
以下是对该项目中4项临床试验的数据汇总，顺序按报道时间的倒序。
STEP 2（肥胖+2型糖尿病）
STEP 2（肥胖症和2型糖尿病）是一项68周、随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，共入组了1210例患有2型糖尿病以及肥胖或超重的成人患者，比较了每周一次SC semaglutide 2.4mg、安慰剂、每周一次SC semaglutide 1.0mg治疗68周降低体重的疗效和安全性，各个治疗组均与生活方式干预相结合。
试验达到了2个主要终点，数据具有统计学显著差异：
——主要统计方法显示：在所有随机化患者中，治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg治疗组从平均基线体重99.8公斤下降9.6%、安慰剂组体重下降3.4%、SC semaglutide 1.0mg组体重下降7.0%。治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg组有68.8%的患者体重减轻≥5%、安慰剂组为28.5%。
——次要统计方法显示：在意向性治疗患者中，治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg治疗组体重下降10.6%、安慰剂组体重下降3.1%、SC semaglutide 1.0mg组体重下降7.5%。治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg组有73.2%的患者体重减轻≥5%、安慰剂组为27.6%。
STEP 3（辅助强化行为疗法[IBT]）
STEP 3（辅助强化行为疗法[IBT]）是一项68周、随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，共入组了611例伴有合并症的肥胖或超重成人患者，比较了每周一次SC semaglutide 2.4mg与安慰剂治疗68周降低体重的疗效和安全性，2个治疗组均与IBT相结合，IBT定义为：每周行为支持、营养师咨询和低热量饮食。
试验达到了2个主要终点，数据具有统计学显著差异：
——主要统计方法显示：在所有随机化患者中，治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg+IBT治疗组从平均基线体重105.8公斤下降16.0%、安慰剂+IBT组体重下降5.7%。治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg+IBT组有86.6%的患者体重减轻≥5%、安慰剂+IBT组为47.6%。
——次要统计方法显示：在意向性治疗患者中，治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg+IBT治疗组体重下降17.6%、安慰剂+IBT组体重下降5.0%。治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg+IBT组有89.8%的患者体重减轻≥5%、安慰剂组为50.0%。
STEP 4（随机撤药）
STEP 4（撤药）是一项68周、随机、双盲、多中心、安慰剂对照、撤药试验，共入组了902例伴有合并症的肥胖或超重患者，比较了semaglutide与安慰剂用于持续体重管理的疗效和安全性。试验包括20周导入期（run-in）和48周维持期。在20周导入期，接受剂量递增的semaglutide治疗后，803例患者达到目标剂量2.4mg，平均体重从107.2公斤降低至96.1公斤。之后，这些患者进入维持期，随机分为2组，一组接受每周一次SC semaglutide 2.4mg，另一组接受每周一次SC安慰剂，持续治疗48周。
试验达到了2个主要终点，数据具有统计学显著差异，显示：继续接受SC semaglutide 2.4mg治疗的患者，体重进一步大幅下降，而转向安慰剂的患者体重则明显恢复。
——主要统计方法显示：所有随机化患者中，继续接受SC semaglutide 2.4mg治疗48周的患者，平均体重从随机化时的基线（导入期结束时的体重）继续降低7.9%；而接受安慰剂的患者，平均体重从随机化时的基线增加6.9%。2组治疗差异具有统计学意义。接受每周一次SC semaglutide持续治疗68周（20周导入期+48周维持期）的患者，平均体重降低了17.4%。
——次要统计方法显示：在意向性治疗患者中，继续接受SC semaglutide 2.4mg治疗48周的患者，平均体重从随机化时的基线（导入期结束时的体重）继续降低8.8%；而接受安慰剂的患者，平均体重从随机化时的基线增加6.5%。2组治疗差异具有统计学意义。接受每周一次SC semaglutide持续治疗68周的患者，平均体重降低了18.2%。
STEP 1（辅助生活方式干预）
STEP 1（辅助生活方式干预）是一项68周、随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，共入组了1961例伴有合并症的肥胖或超重患者，比较了每周一次SC semaglutide 2.4mg或安慰剂治疗68周降低体重的疗效和安全性，2者均与生活方式干预相结合。
试验达到了2个主要终点，数据具有统计学显著差异，显示：治疗68周后，与安慰剂相比，SC semaglutide 2.4mg在体重方面显示出统计学上显著和更优的降低。
——主要统计方法显示：在所有随机化患者中，治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg治疗组从平均基线体重105.3公斤下降14.9%、安慰剂组体重下降2.4%，SC semaglutide 2.4mg组有86.4%的患者体重减轻≥5%、安慰剂组为31.5%。
——次要统计方法显示：在意向性治疗患者中，治疗68周后，SC semaglutide 2.4mg治疗组体重下降16.9%、安慰剂组体重下降2.4%，SC semaglutide 2.4mg组有92.4%的患者体重减轻≥5%、安慰剂组为33.1%，治疗前后差异具有统计学意义。
在4项试验中，SC semaglutide 2.4mg安全且耐受性良好，这与之前的试验一致。在接受SC semaglutide 2.4mg治疗的患者中，最常见的不良事件是胃肠道事件。大多数事件是短暂的，严重程度为轻度或中度。
诺和诺德执行副总裁兼首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen表示“STEP 2和STEP 3的结果继续建立在之前STEP 1和STEP 4试验报道的令人印象深刻的体重减轻的结果基础上。总之，研究结果表明，semaglutide 2.4mg将在改善肥胖患者的治疗方面发挥关键作用。我们现在已经报告了STEP项目中的全部4项试验，我们期待着与监管部门分享这些结果。”
目前，诺和诺德已针对semaglutide开发了注射制剂（Ozempic）和口服制剂（Rybelsus）：
——Ozempic（semaglutide，注射制剂）：是每周一次的皮下注射制剂（0.5mg或1mg），适用于：（1）作为饮食调整和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制；（2）用于存在心血管疾病（CVD）的2型糖尿病成人患者，降低发生主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心脏病发作、非致死性卒中）的风险。
Ozempic于2017年12月首次获得美国FDA批准，目前已在全球多个国家和地区上市销售。该药第二个适应症于2020年1月获得美国FDA批准，来自心血管结局试验（CVOT）SUSTAIN 6的数据显示：在心血管（CV）高风险的2型糖尿病患者中，当联合标准护理时，与安慰剂相比，Ozempic将MACE复合终点风险在统计学上显著降低了26%。
——Rybelsus（semaglutide，口服片剂）：是一种每日一次的口服制剂，其中含有促进吸收的赋形剂SNAC，该药适用于：作为饮食调整和运动和辅助药物，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。Rybelsus是全球第一款也是唯一一款口服版GLP-1受体激动剂，每日服药一次，治疗剂量有2种：7mg和14mg。
在美国，Rybelsus的标签于2020年1月更新，纳入了证明CV安全性的PIonEER 6 CVOT的额外信息，该试验在CV高风险的2型糖尿病患者中开展，数据显示，当联合标准护理时，与安慰剂相比，Rybelsus达到了复合MACE终点非劣效性的主要终点，证明了CV安全性。研究中，经历了至少一次MACE的患者比例，Rybelsus组为3.8%，安慰剂组为4.8%。（生物谷Bioon.com）
