蛋白质中单个构建块的重复是许多遗传疾病的原因，但这种重复实际上是如何导致疾病的仍在很大程度上是未知的。柏林的研究人员研究了重复的延伸是如何导致这种疾病的，并发现突变蛋白质之间的吸引力导致它们改变了细胞中微小液滴的行为。这种作用模式可以解释许多其他遗传疾病。
每只手有五个手指，每只脚有五个脚趾--在发育过程中，我们身体的整个对称性是由HOX基因控制的。这组基因对于发育中的胚胎沿着身体轴的结构是至关重要的。
例如，HOXD13基因的缺陷可能导致手指过剩和融合，这是一种被称为并趾多趾畸形的发育障碍。导致这种疾病的分子过程直到现在才为人所知。
柏林马克斯普朗克分子遗传学研究所的Denes Hnisz和Daniel Ibrahim领导的研究小组发现，这种突变导致了化学性质发生改变的蛋白质的产生。HOXD13蛋白质与其他分子一起形成微小的液滴，称为凝聚物，但是液滴的成分发生了改变，因此，蛋白质的调节功能受到了损害。这组科学家在科学杂志Cell上报告说，这种基因驱动的凝聚物成分的变化可能是一种潜在的遗传疾病的新机制。
蛋白质滴打败随机机会
但是为什么蛋白质会在液滴中积累呢？"在沙拉酱中，醋在油中形成小液滴，细胞中的某些分子以类似的方式结合形成蛋白质液滴，称为凝聚物，"该研究的资深作者之一Denes Hnisz说。由于它们的化学性质，分子相互吸引，并与环境分离。
这种现象的出现是有实际原因的，Hnisz说。"要读取一个基因，细胞需要300到500个蛋白质。如果这个巨大的机器必须在正确的时间和地点完全偶然地组装起来，它将需要大约100亿年--换句话说，永远也组装不起来。"这就是为什么细胞会将完成特定任务所需的关键分子捆绑成类似水滴的小包裹。
引力决定了液滴的组成
像HOX蛋白质这样的分子是由不同的片段组成的，其中一些片段具有相对坚硬的三维结构，而其他一些被称为"内在无序区域"的分子则柔软而松软。"这些分子尾巴像煮熟的面条一样从蛋白质中伸出来，"Hnisz说。"我们相信它们对细胞凝聚的形成至关重要。"
HOXD13的尾部含有一排大量的丙氨酸。"在合并症患者中，丙氨酸尾巴从一个健康序列的15个残基扩展了至少另外7个残基，"发育生物学家Daniel Ibrahim说，他专门研究遗传导致的骨骼畸形。合并症中的HOXD13突变最早是由基因学家Stefan Mundlos在1996年报道的，他目前在MPIMG工作，但是这种疾病的分子机制仍然是一个谜。
改变的分子有不同的行为
为了研究HOXD13的尾部延伸如何影响该蛋白的功能，该研究的两名主要作者之一Shaon Basu首先将不同长度的HOXD13分子与其他蛋白混合，以了解HOXD13的功能。修改后的蛋白质将结合物从水滴中移除--尾巴越长，效果越明显。研究人员与柏林自由大学的同事合作，用高分辨率显微镜在细胞中展示了这种行为。
但是细胞凝聚物成分的改变会影响HOXD13的功能吗？Ibrahim说："我们检查了带有扩展HOXD13基因的老鼠的胚胎，这些老鼠和人类病人一样，出现了并趾多趾畸形。在这些胚胎中，出现并趾多趾畸形的小鼠的细胞中的凝聚物的成分与未进行基因修饰的小鼠不同。肢体芽的指间细胞较少，而指间细胞通常占据手指间的空间，之后消失。Basu说："突变的细胞的凝聚物的成分可以通过化学混合物改变，就像药物一样。我认为这是一个真正的迷人的机会，我们可以通过了解疾病机制在将来消除病理症状。"
与其他疾病相关的机制
HOXD13并不是唯一一种具有分子尾巴的蛋白质，这种分子尾巴会影响其在凝聚物中的行为和功能。计算生物学家Sebastian D. Mackowiak是这项研究的主要作者，他和Shaon Basu一起分析了另外1500个带有分子尾巴的人类基因调控蛋白，并能够识别出七种具有不同化学性质的尾巴。大约300个基因调控蛋白，比如HOXD13，在它们的尾巴中有很高的丙氨酸含量。研究人员随后改变了其中一些蛋白质的丙氨酸残基的数量，发现这种改变导致了凝聚物成分的改变，并阻碍了蛋白质在细胞中的功能。
这项工作对Hnisz和他的同事来说是一个胜利。几十年前，显微镜学家首次描述了以小的细胞球形式存在的凝聚物，但直到最近，它们的功能性还受到许多人的质疑。Hnisz说："凝聚物与疾病的发展直接相关这一事实不能再被否认了。其他许多疾病也可能是由细胞凝聚物成分的改变引起的，这是绝对合理的。"（生物谷Bioon.com）
