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“同种异体”CAR-T疗法显示出淋巴瘤治疗早期疗效

放大字体  缩小字体 发布日期:2020-05-20  浏览次数:109

       5月13日,临床阶段生物技术公司Allogene Therapeutics与合作伙伴Servier制药发布了其同种异体CAR-T(AlloCAR T™)疗法ALLO-501和ALLO-647用于复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)首次人体研究ALPHA的首批数据摘要。

       ALLO-647是一种抗CD52单克隆抗体(mAb),可用于抑制宿主免疫系统,作为分化的淋巴清除方案的一部分。ALLO-501是一种抗CD19同种异体CAR-T治疗药物,其可以识别B细胞(包括癌性B细胞)上表达的一种细胞表面蛋白CD19。该疗法在设计上除工程改造T细胞以表达CAR识别血液学或实体瘤中表达的CD19蛋白外,还涉及基因编辑,以降低移植物抗宿主病(GvHD)和同种异体排斥的风险,包括敲除T细胞受体基因TCRα以避免GvHD,拒绝供体细胞;敲除CD52基因以避免使CAR T产物对抗CD52抗体治疗具有抗性。同时,ALLO-501疗法还消除了利妥昔单抗(rituximab)的识别域。

       ALPHA研究是一项1期临床剂量递增试验,旨在评估ALLO-501和ALLO-647对复发/难治性大B细胞或滤泡性淋巴瘤(R/R LBCL/FL)患者的安全性和耐受性。试验期间,患者先接受化疗和ALLO-647——作为“淋巴清除”的手段,在此阶段中,患者自身的部分T细胞和淋巴细胞被破坏,因此CAR-T细胞可以扩张并开始攻击癌细胞。

       首批数据来自接受逐步增加剂量的ALLO-501和较低剂量(39mg)ALLO-647治疗的前9名患者,研究中没有观察到剂量限制性毒性或GvHD。最常见的(≥3级)不良事件为中性粒细胞减少症(55.6%)、白细胞减少症(33.3%)和贫血(22.2%)。两例患者(22.2%)发生了细胞因子释放综合征(CRS),其中1例为1级,1例为2级,但是在没有使用类固醇或Tocilizumab(托珠单抗)的情况下可在72小时内消退。1例患者出现了神经毒性(1级),无需治疗即可缓解。1例患者出现上呼吸道感染(2级)、巨细胞病毒(CMV)感染(3级)和疱疹科EBV病毒血症(1级),均已解决。1例患者对ALLO-647有2级输注反应,并在使用抗组胺药后消退。

       目前市场上个体化CAR-T疗法的主要问题之一就是引起危险的免疫反应,即CRS。该试验中两例患者出现了CRS,一例神经毒性,无需治疗即可缓解消除。但业内人士认为,这一数据只涉及较少的患者数据,当扩展患者人数后,安全性仍将是分析人员关注的重点。

       在这9例患者的有限数据集中,总体缓解率(ORR)为78%(准确度95%的CI:40%,97%),其中三例为完全缓解(CR),四例为部分缓解(PR)。截至2020年1月的数据显示,中位随访时间为2.7个月,其中4例患者正在经历进行反应,3例患者在2、4和6个月时出现疾病进展。

       5月29日,Allogene将在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布包括有关ALLO-501细胞剂量组和接受较低剂量(39mg)ALLO-647的11例患者的数据,以及接受ALLO-501和较高剂量(90mg)ALLO-647治疗的其他患者的数据。同时,1期研究ALPHA继续招募高剂量ALLO-647的患者,以优化淋巴清除的试验计划。Allogene已计划在2020年第二季度开始临床研究ALPHA 2的患者招募,这是ALLO-501的下一代产品ALLO-501A的1期临床剂量递增试验;并计划将ALLO-501推进到2期临床试验。

       Allogene联合创始人兼首席执行官David Chang表示:“我们要证明一些重要的假设,一是同种异体CAR-T细胞疗法可以成功地生产和安全使用。第二是可以扩展,并抗肿瘤。这项1期试验就在着手解决这些假设。目前CAR-T领域的所有参与者都承受着压力,在研产品不仅要显示出安全性,还要证明其功效可以与Kymriah和Yescarta等个体化细胞治疗相媲美。响应速度和持久性必须有所相似,这就意味需要持续数月的持续反应。”

       在诺华Kymriah和吉利德Yescarta两种血液癌CAR-T疗法获批后,CAR-T产品暴露出了一个主要缺点,那就是需要由患者自身的免疫细胞经过繁琐的过程进行制备,通常患者可能要等待几个星期。这也是目前开发由供体细胞制成,并旨在提供给任何患者的“同种异体”或现成的CAR-T产品的原因之一,包括Allogene在内,能够生产这类产品的公司引起了肿瘤学家和投资者的极大热情。

       但Allogene也面临着其他公司的竞争,包括Precision BioSciences和CRISPR Therapeutics,这些公司旨在开发现成的CAR-T治疗方法。其开展1期临床试验中也都具有针对非霍奇金淋巴瘤的CD19定向治疗方法。这些公司预计在今年底前发布相关的试验数据。

       Allogene的AlloCAR T产品线利用了Cellectis的技术,基于Cellectis授予Servier的独家许可共同开发权利,Servier与Allogene合作研发ALLO-501,Allogene拥有该疗法美国专有权,Servier保留对所有其他国家/地区的专有权。

       此外,AlloCAR T产品组合的先导疗法还包括用于复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)的抗CD19疗法UCART19;用于多发性骨髓瘤的抗B细胞成熟抗原(BCMA)疗法ALLO-715;以及10种以上临床前CAR-T细胞疗法靶标。

       Allogene在研产品管线

Allogene在研产品管线

       来自:公司官网
 

       参考来源:

       1、ASCO: Off-the-shelf CAR-T pioneer Allogene shows early hints of efficacy in lymphoma

       2、AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL onCOLOGY (ASCO) ABSTRACT REPORTS INITIAL ALLO-501 ALPHA PHASE 1 data IN RELAPSED/REFRACTORY NON-HODGKIN LYMPHOMA

 
关键词: 淋巴瘤 , CAR-T疗法
 
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