近日，国际著名学术期刊《Cancer Cell》发表了题为“Toward a MorePrecise Future for Oncology”的文章，该文章指出了精准肿瘤学的未来发展方向，并讨论了如何提高精准肿瘤学的益处，包括提出开发新药物、优化药物使用、新一代的临床试验等内容，以加速我们对癌症生物学的理解，并改善患者的预后。
1 引言
精准肿瘤学的目标是甄别具有共同生物学基础的患者群体，选择最有可能受益的药物或治疗方式，提高诊治效益。目前，精准肿瘤学的范围正在迅速扩大，虽然目前只有少数患者能够从基因组匹配靶向治疗中受益，但随着该领域的迅速发展，将有越来越多的人从中获益。在此，作者建议进一步完善药物开发、优化药物使用以及临床试验设计，从而扩大肿瘤精准治疗给患者带来的益处。
2 药物开发的新领域
2.1亚型和突变型选择抑制剂
亚型和突变型选择性治疗用于肿瘤精准治疗，提高药物的疗效和耐受性(图1)。例如，PI3K通路是癌症中最常见的突变之一，但早期使用的泛PI3K抑制剂进行靶向治疗的效果有限。相对于泛PI3K抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂，PI3K亚型选择性抑制剂相的疗效有所改善。另外，亚型特异性抑制剂也能够使药物的毒性最小化。
近年来，药物的选择性已经超越了亚型选择性，向单个突变等位基因的方向发展。这种选择性抑制突变的致癌蛋白，而保留野生型蛋白。 KRAS 是癌症中最常见的突变致癌基因之一，但一直被视为不可成药靶点，部分原因是缺乏结合口袋。然而，最近小分子设计的改进促进了高选择性抑制剂的开发，这些抑制剂与KRASG12C的突变半胱氨酸发生反应，形成不可逆的共价键，并将蛋白质锁定在不活跃的GDP结合状态。在缺乏这种突变的半胱氨酸的情况下，抑制剂不与野生型KRAS反应。KRASG12C抑制剂I期临床试验的早期结果显示，抑制剂对KRASG12C突变的NSCLC患者毒性最小。
图1 亚型选择性抑制剂与细胞内的单个蛋白亚型结合。（来源于参考文献[1]）
2.2 抗体偶联药物（ADC）
另一种提高治疗指数的方法是使用ADC。通过直接将细胞毒性药物与靶向抗体连接，ADC用于扩大传统细胞毒性药物的治疗窗口(图2)。不幸的是，很多情况下，ADC的毒性都比预期的要大，这是由多种原因造成的，包括宿主组织中正常细胞靶点的表达、毒素的非特异性裂解以及其他不太为人所知的机制。通过反复改进，这类药物终于开始进入临床试验。例如，ADC药物trastuzumab-deruxtecan (DS8201)是由trastuzumab（曲妥珠单抗）与细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan偶联而成。该药物在HER2驱动的癌症(包括HER2高表达的乳腺癌和胃癌)中显示出前所未有的活性。确定最佳肿瘤特异性靶点和优化药物的安全性将是进一步开发和利用ADC的关键。
图2 抗体偶联药物与细胞表面抗原结合，并内化到细胞内，释放细胞毒性负载，诱导细胞死亡。
（来源于参考文献[1]）
2.3 蛋白水解靶向嵌合体
另一种肿瘤精准治疗的新方法是基于蛋白质降解物，包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTACS)和“分子胶水”等方法。这类治疗方法通常涉及到双功能分子的使用，使靶点接近泛素连接酶，最终导致靶点降解(图3)。目前，这项技术在癌症治疗中的应用仍处于起步阶段。许多癌症的关键驱动因素（包括转录因子）不能被目前的治疗方法靶向治疗，这是因为它们不在细胞表面表达，因此抗体无法接近，或者因为它们缺少一个小分子抑制剂可以附着的结合口袋。PROTACs可能克服这些挑战，同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，利用细胞内源性蛋白降解机制，促进靶蛋白降解。ARV-110是首个进入I期临床试验的此类药物，它将前列腺癌患者的E3泛素连接酶与雄激素受体连接(NCT03888612)。这种降低细胞蛋白水平的新方法可能使以前无法成药靶点变成有效靶点。
图3 PROTACs结合靶蛋白和E3泛素连接酶，促进蛋白酶体对靶蛋白的降解。 （来源于参考文献 [1]）
2.4 蛋白重折叠小分子（Protein Refolders）
目前正在开发蛋白重折叠小分子药物，其通过重新塑造蛋白质构象来恢复其失去的活性，从而恢复突变蛋白的天然功能(图4)。这一策略在治疗囊性纤维化方面已被证明是成功的，囊性纤维化是一种非肿瘤性遗传性疾病，其特征是由于编码囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）的基因发生突变而产生大量粘液。通过使CFTR重新到达细胞表面，并像野生型蛋白一样发挥作用，蛋白质重折叠小分子可减少囊性纤维化的临床后遗症。蛋白质折叠小分子在癌症中的应用目前正在探索中，并代表了一种新的靶向突变肿瘤抑制因子的方法。肿瘤抑制因子TP53的功能缺失突变是癌症中最常见的突变。目前还没有专门针对TP53基因突变癌症的治疗方法获得批准。目前正在努力开发小分子，通过蛋白重新折叠来恢复突变TP53的活性。除了增加可能的药物靶点的数量，这种方法还提供了突变特异性的额外好处，从而降低毒性。
图4 蛋白质重折叠小分子使突变蛋白重新获得野生型构象和活性。（来源于参考文献[1]）
3 优化药物使用
3.1及时治疗以减少耐药性
新的肿瘤治疗方法通常用于那些从现有标准治疗中获益最大的患者。然而，EGFR和ALK抑制剂的经验表明，在产生耐药性之前尽早应用最好的药物可能会改善预后。使用第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗EGFR突变型NSCLC患者，超过50%的患者发生EGFR T790M突变。奥希替尼（Osimertinib）针对之前接受过TKIs治疗的T790M突变NSCLC患者。近期的证据表明，患者接受奥希替尼作为一线治疗，有效地预防了T790M突变导致的耐药性，与接受第一代EGFR-TKIs治疗的患者相比，总体生存率显著提高。
3.2 辅助治疗和新辅助治疗
辅助靶向治疗可以用于治疗3期BRAFV600E突变型黑色素瘤等。新辅助治疗可以将不可切除的肿瘤转化为可手术切除的疾病，从而提供治愈的机会。例如，虽然larotrectinib是针对标准治疗无效的 TRK 融合阳性晚期癌症开发的，但作为新辅助药物，larotrectinib已成功用于小儿肉瘤患者，以缩小肿瘤并允许完全切除。
3.3合理的联合用药
合理的联合用药可以提高疗效、降低毒性和/或防止耐药性的出现。在BRAFV600突变型黑素瘤中，与单独抑制BRAF相比，联合抑制BRAF和MEK可延长患者生存期，降低皮肤毒性。
4 新一代的临床研究
精准肿瘤学的另一个前沿领域涉及到新的临床试验设计，即根据患者的肿瘤基因组制定治疗方案或根据预后生物标志物调整治疗方案。一直以来，临床试验招募特定癌症类型和疾病阶段的患者，并为患者提供预先确定的治疗方案或随机方案。随着对治疗反应性和耐药性生物标志物的理解不断加深，用于研究精准治疗的策略也在不断增加。我们必须继续改进临床试验设计，以便将患者个体与适当的治疗方案精准匹配。
5 结论
肿瘤分子水平的检测使得肿瘤精准靶向治疗得以发展，使无数患者受益。然而，分子水平的研究也显示出预测哪些患者会对治疗产生反应是很复杂的。此外，由于目前治疗的耐受性较差，许多靶点仍然无法用药或不能有效靶向。为了实现基因组导向的肿瘤精准治疗，我们必须从以前的成功和失败中吸取教训，优化药物设计，开发新的治疗方法，并优化患者与治疗的匹配方式。
参考文献
[1] Yonina R. Murciano-Goroff, BarryS. Taylor,David M. Hyman, et al. Toward a More Precise Future for Oncology. Cancer Cell, 2020, 37: 431-442.
