【新闻事件】: 5月12日美国生物技术公司MyoKardia宣布其肌凝蛋白抑制剂mavacamten（Myk-461）在一个叫做EXPLORER的三期临床达到一级终点和所有二级终点。这个试验招募251位肥厚性心肌症（HCM）病人，一级终点是30周摄氧量和疾病分级组成的复合终点。结果mavacamten显著优于安慰剂，65%用药组患者改善至少一级、是安慰剂组的两倍。左心室流出道（LVOT）梯度、患者自报生活质量等二级终点mavacamten也显著优于对照组。5月12日MYOK上扬55%,市值达到44亿美元。和上次二期临床成功立即出售3.5亿股票类似，5月12日MYOK宣布将出售4.5亿美元股票来支持尚在早期开发阶段的相关药物。
【药源解析】: HCM是一种相对常见的遗传疾病，发病率为500分之一。这个病可能非常严重、是年轻人急性心肌梗死的主要诱因，所以尽管COVID肆虐这个药物临床患者几乎没有流失。一个著名的患者是NBA球星Reggie Lewis，在一次训练中因HCM死亡。这些病人通常是因为肌凝蛋白变异造成心肌无法正常放松，导致心输出量超过正常值，最终导致心脏肥大和纤维化。MYOK成立于2012年，2014年与赛诺菲合作、共获得其2.3亿美元资助。三年前mavacamten在一个叫做PIONEER-HCM的二期临床完成概念验证，但去年赛诺菲因为战略方向改变退出了这个合作、令很多人怀疑是mavacamten遇到了麻烦。
HCM是因为肌凝蛋白变异造成，现在已知有300多种变异。肌凝蛋白是个ATP水解酶，通过水解ATP将化学能转化为机械能、为心肌提供动力来源。Mavacamten是一个通过细胞筛选发现肌凝蛋白别构调控剂，虽然化学结构非常简单、但也能模糊看到ATP的影子。Mavacamten减慢磷酸水解速度、降低肌凝蛋白与肌动蛋白结合时间，从而降低心肌收缩。ATP水解酶虽然也以ATP为底物，但作为药靶远不如另一类以ATP为底物的激酶产出高。一是这类酶的构效关系研究不如激酶充分，已有化合物的毒性都较大。另外有些ATP水解酶表达量非常高，即使药物活性非常高也需要很高药物浓度才能彻底抑制酶活性。过去10年一个比较有名的ATP水解酶p97就是这个情况，虽然有些化合物结合力很强但仍需较高剂量、令治疗窗口缩小。Cleave现在有一个产品在早期临床开发中。
所以虽然HCM的致病靶点比较清楚，但Mavacamten这样简单化合物是否在合理剂量下能有效抑制肌凝蛋白、可靠将抑制活性转化为临床改善的不确定性比首创激酶抑制剂要高不少，更不用说me-too激酶抑制剂了。这种高风险创新虽然失败率更高，但如果成功会开辟一个新领域、很有价值。除了Mavacamten这样的肌凝蛋白抑制剂，肌凝蛋白激动剂可能增加其收缩功能而在其它疾病如心衰治疗有一定用途。Cytokinetics有一个肌凝蛋白激动剂Omecamtiv mecarbil在临床开发中，MYOK自己也有几个早期类似药物。除了这些马上可以想到的新用途，这些新机理还可能以后发现有意想不到的用途。5月12日Oyster Point把辉瑞的一个专利过期戒烟药物用在干眼病治疗也显示一定潜力，而富马酸二甲酯曾是一个皮炎药物。MYOK这种创新是制药业长盛不衰的原动力，需要点赞。
