近日，Cell子刊Immunity发表了题为"SARS-CoV-2 vaccines: status report"的综述性文章 [1] ，该文章综述了SARS-CoV-2 疫苗的研究现状。
如今新冠肺炎已经发展成为全球大流行传染病，并蔓延到200多个国家和地区，在美国、德国、法国、西班牙、日本、新加坡、韩国、伊朗、意大利等国家发生多起社区性传播。此次疫情暴发的病原体很快被确定为与2003年SARS冠状病毒基因组序列密切相关的β冠状病毒，该新的病毒被命名为SARS-CoV-2。SARS-CoV-2可能起源于蝙蝠，而且可能在中间宿主中被扩展。初步研究表明，它可以使用来自蝙蝠、果子狸、猪、猫、雪貂、非人类灵长类动物(NHPs)和人类的ACE2（血管紧张素转换酶2）作为受体。香港宠物狗感染病毒的情况表明，犬类ACE2也能被SARS-CoV-2识别。穿山甲被一些研究认为是潜在的扩展宿主。
来自中国和其他地方的早期报告指出，虽然大多数COVID-19病例表现为轻到中度的病症，但大约20%的病例达到了重症级别。病死率(CFR)似乎与年龄有关，老年人(尤其是男性)的病死率较高，总体病死率约为1% - 3%。考虑到未被发现的轻度病例数可能远远高于官方病例数，那么真实的感染致死率(IRF) 会比该数值要低。在大多数年龄组中，该疾病的严重程度都高于季节性流感或2009年H1N1流感大流行，因此迫切需要疫苗和治疗方法来对付这种新病毒。
一、冠状病毒简介
SARS-CoV-2属于冠状病毒科。冠状病毒科是根据冠状病毒在电子显微镜下的外观命名的，病毒的冠状外观是由修饰病毒的表面糖蛋白构成。冠状病毒属包括α-冠状病毒、β-冠状病毒、γ-冠状病毒和δ-冠状病毒。α-冠状病毒和β-冠状病毒通常只感染哺乳动物，而γ-冠状病毒和δ-冠状病毒通常感染鸟类，有时也感染哺乳动物。对于人类而言，致病性较强的冠状病毒包括SARS-CoV-1、MERS-CoV以及现在的SARS-CoV-2，这三种都属于β-冠状病毒。
二、治疗SARS-CoV-2感染的临床试验
瑞德西韦（remdesivir）在美国的一项三期试验结果将很快公布。此外，两种已获批准的艾滋病病毒抑制剂洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦（ritonavir）的组合疗法也正在进行临床试验(ClinicalTrials.gov: NCT04264858等)。其他正在进行或计划进行的临床试验包括使用重组人ACE2中和病毒并预防肺损伤(ClinicalTrials.gov:NCT04287686)，以及使用融合抑制剂抗病毒 药物阿比多尔（arbidol）。另一个中国正在进行的临床试验是使用恢复期血清作为治疗药物 (ClinicalTrials.gov: NCT04264858，安慰剂对照，暂不招募)。另外还有使用转基因牛源的多克隆人类IgG进行治疗的方案，这种策略已经在MERS-CoV动物模型中取得了成功，并已在临床试验中进行了安全性测试(ClinicalTrials.gov:NCT02788188)。
三、目前正在研制SARS-CoV-2疫苗
开发供人类使用的疫苗可能需要数年时间，尤其是在目前使用的新技术尚未经过广泛的安全性测试或大规模生产的情况下。目前市场上还没有冠状病毒疫苗，也没有大规模的疫苗生产能力(表1)。第一次研发疫苗过程可能冗长且耗时(图1)。
Moderna和美国国立卫生研究院疫苗研究中心共同开发mRNA疫苗，mRNA封装在脂质纳米颗粒被注射入体内后，在体内表达目标抗原，这是目前在I期临床试验中走得最远的(ClinicalTrials.gov:NCT04283461)。Curevac正在研制一种类似的疫苗，但仍处于临床前阶段。其他处于临床前阶段的治疗方法包括重组蛋白疫苗（针对刺突蛋白，例如ExpresS2ion、iBio、Novavax、Baylor医学院、昆士兰大学、四川三叶草生物制药等）、病毒载体疫苗（针对刺突蛋白，Vaxart、Geovax、牛津大学、Cansino Biologics等）、DNA疫苗（针对刺突蛋白，Inovio、Applied DNA Sciences等）、减毒活疫苗（印度血清研究所联合Codagenix等）和灭活病毒疫苗(图1，表1)。所有这些平台各有利弊(表1)，无法预测哪种策略更快，哪种策略更成功。强生和赛诺菲最近加入了开发SARS-CoV-2疫苗的行列。然而，强生使用的是一种试验性的腺病毒载体平台，目前还没有得到疫苗许可。赛诺菲疫苗的生产工艺与其获批的FluBlok重组流感病毒疫苗的生产工艺类似，至少也要几个月甚至是几年才能在人群中投入使用。
四、疫苗研发的时间跨度
疫苗研发为什么要花这么长时间？如前所述，目前还没有批准的人类冠状病毒疫苗。此外，使用的许多技术(生产平台、载体等)都是新技术，需要进行彻底的安全性测试。现在已经确定疫苗的靶点是刺突蛋白，而候选疫苗正在生产中。在疫苗进入临床试验之前，通常需要两个重要步骤。首先，在适当的动物模型中测试疫苗，以检测其是否具有保护作用。然而，SARS-CoV-2的动物模型很难建立。该病毒不会感染野生型小鼠，只在表达人ACE2的转基因动物中诱发轻度疾病。其他可能的动物模型包括雪貂和非人类灵长类动物(NHPs)，其致病性研究正在进行中。即使没有可复制人类疾病的动物模型，也可以对疫苗进行评估，因为可以在体外中和试验中测试接种动物的血清。在这些病例中还应收集染毒后的安全数据，以评估并发症。第二，疫苗需要在动物身上进行毒性测试，例如在兔子身上。该测试必须以符合GLP(药物非临床研究质量管理规范)的方式进行，通常需要3-6个月才能完成。对于一些疫苗平台，如果用相同的工艺流程生产类似疫苗已经有足够的数据，则可能会跳过部分安全测试。
供人类使用的疫苗是按照现行的动态药品生产管理规范(cGMP)生产的，以确保疫苗的质量和安全性。这需要专门的设备、训练有素的人员、适当的文件资料和cGMP质量的生产原料。这些过程必须重新设计或修改以适应SARS-CoV-2疫苗。对于许多处于临床前阶段的候选疫苗，目前还没有这样的生产流程，必须从零开始研发。
一旦有足够的临床前数据，并且已经生产出符合cGMP质量的初始疫苗批次，就可以开始临床试验。通常，疫苗的临床开发从小规模的I期临床试验开始，以评估候选疫苗在人体中的安全性。这些试验之后是II期临床试验(确定药剂配比和剂量以初步证明其有效性)，最后是III期临床试验，疫苗的有效性和安全性需要在更大的队列研究中得到证明。然而，在当前这样一个特殊的情况下，这个研发方案可能会被压缩，并可能使用加速的监管审批流程。如果疫苗显示出一定的疗效，疫苗可能会得到监管机构的许可。
另一个重要的问题是，需要具备生产足够数量的cGMP质量疫苗的生产能力。对于基于现有疫苗平台的疫苗，如灭活疫苗或减毒活疫苗，这相对容易实现，因为现有的基础设施可以使用。但是对于基于新技术的疫苗，如mRNA疫苗，需要建设产能，这通常需要时间。尽管可以提供有限数量的疫苗来保护医护人员和易感的群体，这将是有益的，但最终目标还应该是使全球人口能够获得疫苗。这极其具有挑战性。
最后，分发疫苗和接种疫苗也需要时间。为大部分人口接种疫苗可能需要数周时间。鉴于目前人群是首次接触或未曾接触过SARS-CoV-2，因此很可能每人需要接种一剂以上的疫苗。在这种情况下，通常采用初免-加强接种方案，两次疫苗接种通常间隔3 - 4周。第二次接种后1-2周可获得保护性免疫。因此，这又增加了1-2个月的时间。即使可以在前面提到的几个步骤寻找捷径，目前也不太可能在临床试验开始后不到6个月就能获得疫苗。实际上，SARS-CoV-2疫苗在未来的12 - 18个月内可能都不会出现。
五、结语
考虑到最近几周股市的大幅下跌，以及流行病对经济的预期影响，为SARS-CoV-2疫苗生产基础设施提供资金似乎是一项巨大的投资。现在是考虑投资SARS-CoV-2疫苗的正确时机。数十亿美元的投资将使我们有足够的监测、合适的候选疫苗和基础设施，能够迅速有效地生产出供全球人口使用的疫苗，还有可能阻止新出现的病毒。此外，我们需要完善的应急计划，使我们能够在几周内开发、试验、生产和分发疫苗，而不是几个月或几年。这需要制药公司、政府、监管机构和世界卫生组织之间的密切协调，以及在cGMP生产、发布流程、监管科学和临床试验设计等方面创新即时可用的方法。
对于SARS-CoV-2，疫苗可能来得太晚，无法赶上这一流行病的第一波浪潮。但是，如果晚些时候出现第二波大规模疫情，或者在大流行后SARS-CoV-2继续作为季节性病毒传播的情况下，疫苗还是有用的。此外，从应对这次疫情中吸取的教训将使我们在未来做好更好的准备。
