【新闻事件】：近日阿斯列康宣布一个独立检测委员会建议提前终止其三代EGFR抑制剂Tagrisso（通用名osimertinib）的一个叫做ADAURA的三期临床试验。这个试验招募682位3A期以前NSCLC患者，比较Tagrisso与化疗或安慰剂对手术后患者DFS的影响。结果今天因为优势显著而提前两年终止，AZN说将继续监测OS这个试验二级终点。这个试验可以检测到HR0.78，估计看到的收益高于这个数值。
【药源解析】： Tagrisso是AZN的支柱产品、也是史上临床开发最快药物之一，获得第一个适应症仅用了2.5年时间。Tagrisso已经获得EGFR变异转移肺癌的一二三线治疗标签，还有一个三期肺癌的三期临床LAURA在进行中、加上今天这个试验结果，有望成为EGFR变异肺癌的全程疗法。现在专家预计Tagrisso会成为年销售80亿美元的超级重磅药物。
EGFR根据名字可以看出是一个与细胞增长相关的受体，但抑制野生EGFR对肿瘤几乎没有什么影响，野生EGFR抑制剂只有EGFR/HER2双抑制剂Tykerb上市用于部分乳腺癌。但EGFR也是最常见肿瘤驱动变异基因之一，还是成药性最好的激酶家族的一员，所以过去20年mEGFR成为制药业追逐的主要靶点之一。根据变异位点的不同，mEGFR在不同肿瘤的作用也不同。在肺癌主要是胞内区的一些变异，而CRC是胞外区的变异。一二代mEGFR抑制剂也抑制野生EGFR，三代则选择性、不可逆抑制mEGFR，安全性更好。三代mEGFR抑制剂另一个主要优势是对T790m这个获得性变异的高活性。虽然这个变异原发性较少见，但Tagrisso对无此变异的mEGFR也有效，所以可以作为mEGFR四期肺癌的一线用药。Tagrisso耐药后情况变得复杂，有人在开发四代EGFR抑制剂、也有人在做cMET抑制剂。
肺癌虽然是最常见肿瘤，但早期检出率很低。只有15%左右患者发现时可以用手术切除，但手术后复发率较高、需要维持疗法。因为只有15%左右患者能手术，维持疗法的开发并非主要竞争领域。此前主要用广谱化疗药物，但疗效一般、早期的荟萃分析显示5年生存率只改善5%左右。约有10-30%早期患者有EGFR变异（但亚裔更多），所以EGFR抑制剂面对的是个更小人群。一、二代EGFR抑制剂活性一般，在维持疗法与化疗相差非常有限，所以今天这个试验开始时并非胜券在握。虽然靶向疗法在检出率较高的乳腺癌（如HER抑制剂）、卵巢癌（如PARP抑制剂）使用已经非常普遍，但因为上述原因EGFR抑制剂在肺癌维持疗法的开发进程相对缓慢。
Tagrisso这个试验有望改变这个格局，但试验的二级终点OS能否有改善还是很重要。肺癌治疗的PFS与OS关联性较小，不仅PD-1药物曾出现过PFS、OS倒置的现象、EGFR抑制剂在肺癌维持治疗临床试验中也有过DFS击败化疗但OS被逼平的经历。另外维持疗法在相对晚期患者优势比较明显，所以如果今天观察到的优势主要来自3A患者、是否应该用于1、2期患者还得专家研究。尽管存在这些不确定性，但这个试验对于AZN和早期肺癌患者是个利好消息。随着检测技术的普及更多患者可能更早被发现、更早知道变异亚型，耐受性更好的EGFR抑制剂以大比分击败毒性较大的化疗是个主要进展。
