近期，由于新冠疫情的出现，春节期间全国大部分地区进入一级紧急响应，各地开展封闭式管理，全国各地区返岗上班时间多次延后。很多朋友都反映，在家宅了这么长时间，之前的裤子都穿不上了。
在家办公久坐不动、缺乏户外运动、一日三餐的热量就无法消耗，体重超重在所难免，也增加了人们罹患肥胖症的风险。
本期将讲述如何有效地预防肥胖症，并对常用的治疗药物以及在研品种进行综述。
肥胖症流行病学
WHO将肥胖症定为十大慢性病之一。肥胖症与高血压、高血脂、高血糖并称为“死亡四重奏”，可能成为21世纪的头号杀手。每年至少有280万人死于超重或肥胖。肥胖曾经与高收入国家有关，现在在低收入和中等收入国家也很普遍。因超重和肥胖引发的糖尿病、高血压、心血管病等疾病人群逐年增加且呈年轻化趋势。
全球发病率
根据WHO公布数据，自1975年以来，全球肥胖人数几乎增加了两倍。2016年全球18岁以上成人中超过19亿超重，其中超过6.5亿人为肥胖患者[1]。2016年，全球18岁及以上的成年人中有39%超重，13%为肥胖。全球超过3.4亿5-19岁的儿童和青少年超重或肥胖。
1975年-2016年全球各国家肥胖患病情况详见WHO官方数据网站[2]，全球肥胖人群分布见下图。
如图所示，全球肥胖症高患病地区包括美国以及地中海地区国家如伊拉克、土耳其埃及、利比亚等国家。
据美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Contro1l and Prevention, CDC）数据显示[3]，2015~2016年，美国肥胖症患病率为39.8%，影响约9330万美国成年人。
中国发病率
WHO数据显示，2016年中国肥胖症患病率约为6.2%[2]。此外，2016年《柳叶刀》（Lancet）发表了全球成年人体重调查报告[4]。调查发现，全球成人肥胖人口已经超过健康者，而中国超越美国，成为全球肥胖人口最多的国家。其中，中国男性肥胖人数4320万人，女性肥胖人数4640万人，高居世界第一。
据此推算，目前中国约有1亿人患有肥胖症。
调研近三年国内统计数据，尚缺乏大范围权威的肥胖流行病学调查。
中国健康营养调查（China Healthand NutritionSurvey，CHNS）的数据显示[5]，从1993年至2009年的17年间，成年人超重/肥胖的患病率从13.4%增加至26.4%，总体呈线性增长；成年人腹型肥胖的患病率从18.6%增长至37.4%，平均年增长1.1%，显著高于超重/肥胖的增长速度。
根据国家体育总局、教育部发布的《2014年国民体质监测公报》[6]，虽然我国国民体质总体水平有所增长，但无论是青少年学生人群还是成年人、老年人人群中，超重、肥胖现象仍然呈持续增长的势头。若以BMI值“24”为超重的界限，BMI值“28”为肥胖的界限，国民体质监测中各人群的超重率与肥胖率如图所示。
肥胖症的预防
肥胖症的预防应贯穿到日常生活中，具体分为饮食、运动、心理以及生活方式的调整。
饮食
限制能量的摄入量，使摄入量低于消耗量。
保证膳食营养素平衡，多食蔬菜水果、避免过量食用碳水化合物和高脂肪食物、避免油炸食品。
养成科学、健康的饮食习惯，定时定量饮食、少食多餐。
运动
适当的运动计划与合理的饮食相结合，并长期坚持，可以有效预防肥胖。
需根据自身实际情况，在专业人士指导下选择选择合适的运动方式及运动量，注意循序渐进。
心理疏导
减肥期间注意关注自身精神状态，必要时可求助专业医生进行心理疏导。
生活方式
养成良好的作息习惯、避免熬夜。
治疗药物及市场现状
肥胖症临床治疗药物根据作用机制可分为三大类：
中枢抑制食欲药物
食欲由下丘脑腹内侧的饱中枢与下丘脑外侧区的摄食中枢调节。两个长效减肥药已被停用：利莫那班和西布 曲明因为会增加精神和血管疾病风险而被全球撤市。安非拉酮作为口服厌食药被FDA批准应用于肥胖症短期治疗，但已不被指南推荐。其他中枢抑制食欲药物有5-HT2C受体激动剂、黑色素浓集激素受体1（MCHR1）拮抗剂等一些列新药作为减肥药物已进入临床试验阶段，但均无大样本研究。
调节食欲的胃肠激素
肠降血糖素是一类由肠道产生的与其他激素协同作用的、能增强葡萄糖刺激的胰岛素释放作用的激素家族，部分肠降血糖素会影响摄食，如胰高血糖素样肽1（GLP-1）和胃泌素调节素（OXM）等。GLP-1由肠L细胞合成分泌，因DPP-IV的灭活作用，其半衰期仅1-2分钟，而GLP-1类似物半衰期明显延长，GLP-1类似物Exenatide、Liraglutide作为2型糖尿病治疗药物已相继上市，除了良好的血糖控制作用，在2型糖尿病患者中使用后能观察到不同程度的体重减少。
此外，胰淀粉样多肽（Amylin）为胰岛β细胞分泌，其类似物pramlintide已作为糖尿病胰岛素治疗的附属治疗药物于2005年在美国上市，除了能改善血糖、减少胰岛素用量，pramlintide被证实能适当的减少体重，且未发现有血压改变、餐后低血糖现象。
作用于外周组织的药物
这类药物针对两方面的靶点：第一，作用于胃肠道减少脂肪吸收脂肪酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运体；第二，作用于脂肪组织，减少其脂肪合成，促进脂肪水解。
脂肪酶抑制剂通过抑制胃肠道和胰 腺的脂肪酶，减少饮食中脂肪的吸收。奥利司他（Orlistat）是目前市场上唯一的长效减肥药物。二代药物赛利司他（Cetilistat）是新型的亲脂性苯并噁嗪酮衍生物，已于2013年被FDA批准，国内尚未上市。
钠-葡萄糖共转运体（SGLTs）能使葡萄糖逆浓度梯度的主动运输同时伴随着Na+顺其浓度梯度向下转运，有两个亚型：SGLT1和SGLT2，后者更适合成为治疗的靶点，SGLT2抑制剂是目前糖尿病治疗药物发展的新方向。
下表为目前获批治疗肥胖症的药物。
表1 目前获批治疗肥胖症的药物
如表所示，全球目前共有7个药物获批用于治疗肥胖症。实际上，在历史上有多个药物由于严重不良反应上市后撤市。
据最新消息[7]，盐酸氯卡色林（商品名为Belviq?）由于可能会导致用药患者致癌风险增高，已于2020年2月在美国撤市。
另外，上市后撤市的药物还包括西布 曲明、利莫那班、芬佛拉明、苯丙醇胺等。西布 曲明能引起心血管疾病的增加，而利莫那班能够导致抑郁和自杀的风险；1997年，FDA裁定芬氟拉明会导致心脏瓣膜严重受损，撤销其上市许可，生产芬氟拉明的美国惠氏制药公司向因此心脏受损的患者支付了高达 8.9 亿美元的赔偿款；2001年，食欲抑制剂苯丙醇胺被发现会引起出血性中风等严重后果，CFDA（现NMPA）停止其在中国的销售和使用。
目前在市药物大多数为上市多年的老药，近年并没有新的作用机制创新药获批上市。在国内，仅有奥利司他获批上市。
由上述分析可知，与肥胖日益严峻的发病形势形成鲜明对比的是低迷的减肥药市场，虽然国外指南均将药物治疗作为体重控制与管理的重要辅助手段，但近年来上市的减肥药大多市场表现平，甚至遭遇撤市。
临床在研品种
将临床用于治疗肥胖症的在研药物整理如下表所示。
表2 肥胖症临床在研品种
如上表所示，目前全球共有38个用于治疗肥胖症的在研药，其中大多数药物处于临床I-II期，仅3个药物处于临床III期，分别为Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。
Setmelanotide是一款由Rhythm公司研发的first-in-class的寡肽类黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂，用于罕见遗传性肥胖症，包括瘦素受体（LEPR）缺陷型和促黑素皮质素（POMC）缺陷型肥胖症，FDA此前授予其突破性疗法认定。临床II期研究数据显示，该药物临床疗效显著，可降低三名LEPR缺陷型肥胖症患者的过渡饮食和体重，且药物耐受性良好，没有严重的不良事件报告[8]。
礼来（Eli Lilly）公司研发的Tirzepatide（替尔泊肽）是一种胃抑素受体（GIPR）和胰高血糖素样肽（GLP1R）双重激动剂，用于治疗肥胖症。
Beinaglutide（贝那鲁肽）是一种重组人胰高血糖素类多肽-1（7-36），本质上是一种肠促胰岛素分泌肽，能促进葡萄糖依赖的胰岛素的释放并减少胰高血糖素的分泌，已在中国获批用于治疗II型糖尿病，商品名为谊生泰?。贝那鲁肽由上海仁会生物制药研发，目前在中国开发肥胖症的新适应症。目前，该药在中国开展辅助生活方式干预，治疗成人超重/肥胖的临床III期研究。
结语
肥胖症作为十大慢性病之一，可引发糖尿病、高血压、心血管疾病等，危害人类健康。目前全球肥胖症人数递增，已有近10亿及以上的肥胖患者。
目前全球获批治疗肥胖症的药物共7种，然而在减肥药的历史上，有多个药物由于严重不良反应被撤市，如刚刚在美国撤市的盐酸氯卡色林（商品名为Belviq?），由于可能提高患者致癌风险，卫材宣布将其撤出市场，并停止在美国市场销售。
尽管减肥药撤市者众多，但依然有38个临床在研品种，其中有3个药物处于临床III期，分别为Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。
虽然国外减肥药的品种竞争激烈，但国内的减肥药市场却是奥利司他一枝独秀，而且由于GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽等新型减肥药在国内并未获批肥胖症，因此在短期之间，奥利司他仍将会占据国内减肥药市场的主导地位。
参考资料
[1] WHO：Obesityand overweight.https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
[2] Prevlance of obesity among adults, ages 18+, 1975-2016. http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html
[3] http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html
[4] Di C M, Bentham J, Stevens G A, et al.Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooledanalysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 millionparticipants[J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1377.
[5] China Health and Nutrition Survey (CHNS)[DB/OL]. http://www.cpc.unc.edu/projects/china/data/datasets
[6] 国家体育总局.《2014年国民体质监测公报》.
（http://sports.china.com.cn/quanminjianshen/quanminjianshenbaogao/detail1_2015_11/18/472339.html
[7] 致癌风险高！FDA要求卫材减肥药氯卡色林撤市. https://www.sohu.com/a/372983750_120545254
[8] Rhythm PresentsPositive Initial data for Setmelanotide in LepR Deficiency Obesity. https://ir.rhythmtx.com/news-releases/news-release-details/rhythm-presents-positive-initial-data-setmelanotide-lepr
