医药网12月31日讯 2019年12月29日，赶在岁末关头，第二轮国家带量采购品种名单正式出炉。相较于此前网上流传的医院报量35品种，正式名单中仅有33个品种，其中“消失”的是糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型。
作为糖尿病领域的传奇药品，以及临床上的一线降糖药，二甲双胍所对应的是一个2018年整体超50亿元规模的巨大市场，以及来自国内、外的数十家生产企业的同场竞争、仿制药质量与疗效一致性评价的激烈拼杀。不久之前河北针对15种城乡居民高血压、糖尿病门诊药品所进行的集中采购中，二甲双胍口服常释剂型已经被列入集采范围，每片4.3分钱的采购价格也是刷新了价格纪录。而从常理来讲，国家集采后的二甲双胍大概率会报出比省级集采更低的价格，整个二甲双胍的市场格局或许将重新改写。
因此从这一角度来说，此次未在国家集采中被“点名”，对于不少二甲双胍产品的相关生产企业来说，似乎是一场“侥幸”。至少，在已成定局的大幅降价面前，企业能更多的争取一点市场上的时间。但是，此次未入围是真正的“侥幸”还是另一场“悲剧”，或许还不能就此定论。
01.二甲双胍“侥幸”逃脱
此前，行业有声音认为，一定程度上二甲双胍或许是最符合国家集采标准的品种之一。
其一，二甲双胍市场规模巨大。米内网的数据显示，2018年度中国公立医疗机构终端、中国城市实体药店终端二甲双胍的市场规模已超过50亿元。而在2018年国内重点省市公立医院终端二甲双胍用药市场为6.33亿元，同比上一年增长了11.94%。
其二，通过仿制药一致性评价的厂家数量多。Insight数据库的信息显示，无论是缓释剂型还是口服常释剂型，二甲双胍都有多家一致性评价过评企业，可以说竞争形势已十分激烈。
其三，原研品种市场占比较高。目前国内进口的盐酸二甲双胍缓释片商品名为格华止，其原研企业为默克集团旗下生物制药业务分支默克雪兰诺公司，2016年及之前默克将格华止中国市场交由中美上海施贵宝制药分装销售，后随着施贵宝剥离糖尿病业务又回归至默克。此前公开数据显示，原研产品在整个二甲双胍市场上所占的比例高达80%。
除此之外，二甲双胍同时也是基药目录品种、国家医保品种。作为临床上首选一线降糖药，二甲双胍被列入国家集采范围之列，此前就已经在行业的普遍预期之中。也正因此，在最终目录中二甲双胍两个剂型的消失一时间便引发了大量关注。
对于相关的企业来说，暂时的逃避开国家集采的风波，实际上也只是在已成定局的大幅降价面前短暂的再争取一点市场上的时间。2019年11月，河北省就已经发布文件，针对15种城乡居民高血压、糖尿病门诊药品进行集中采购，其中便包含二甲双胍口服常释剂型，预计的采购量高达5亿片。但具体到中选价格，最终中标的石药欧意的盐酸二甲双胍片（0.5g）其价格仅有0.043元/片，比此前文件公布的最高限价0.102元/片还低57.9%，可见价格搏杀之激烈。
从常理来讲，国家集采后的二甲双胍大概率会报出比省级集采更低的价格。而作为原研产品，从当前各地招标价在1元左右的水平来讲，其大幅进行降价进而和国产品种进行竞争的可能性并不大，利用多年来的患者基础去抢占院外市场或许才是可能性更高的策略。而对于已经通过一致性评价的诸多生产企业来说，想要在集采中胜出就不可避免的要迎来一场“头破血流”的厮杀，就看届时谁能抢占更多的市场。
02.意外的“黑天鹅”：有企业称已接到停产指令
但就在行业里纷纷讨论为何二甲双胍未出现在此轮集采中时，一个多日前的消息开始引起了大家的关注，即一场来自于海外的二甲双胍原料药杂质风波或许已经开始影响到国内的二甲双胍市场。
2019年12月5日，美国FDA宣布开始测试二甲双胍的样品是否含有超过限度的致癌物N-亚硝基二甲胺，也即此前因为缬沙坦事件而引发广泛关注的NDMA。有行业人士向E药经理人透露，此次国际上先是波兰的药监机构在二甲双胍中发现了微量NDMA并引起重视，随后美国也开展调查。FDA药物评估和研究中心主任珍妮特·伍德科克还发布了一则关于美国境外糖尿病药物中发现的杂质的声明，其中称：“根据我们掌握的信息，美国以外地区的NDMA水平在某些食物和水中自然存在的范围内。虽然我们知道美国以外的一些监管机构可能会召回一些二甲双胍药物，但目前还没有影响美国市场的二甲双胍召回事件。FDA正在调查美国市场上的二甲双胍是否含有NDMA，以及是否高于96ng的每日可接受摄入量限制。FDA还将与各公司合作，对在美国销售的二甲双胍样品进行检测，如果发现二甲双胍药品中存在高含量的NDMA，将酌情建议召回。”
百度百科的资料显示，N-亚硝基二甲胺（NDMA）是一种由二甲胺与亚硝酸盐在酸性条件下反应而生成的化学物质，其本身在环境中广泛存在，此前被美国政府工业卫生学家协会（ACGIH）列为人类可疑化学致癌物。而显然，这样一起来自海外的检查也已经将其影响延伸至了国内。
有行业人士向笔者表示，自己所在的企业有二甲双胍相关产品的生产，大约在一个月以前就已经收到了来自地方药监部门的口头停产指示。按照监管部门的要求，企业应当暂停对于当前二甲双胍原料药的使用，待相应批次原料药经过药监部门的检测之后再进行生产。
笔者获得的另一份文件图片则显示，河南省药品监督管理局也于12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组将在12月25日至27日之间对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。
而在二甲双胍原料药企聚集的山东省，则有行业人士透露称监管部门亦下发了口头通知。山东寿光富康制药、山东科源制药等均为主要的二甲双胍原料药生产企业。
有行业分析认为，此次之所以将二甲双胍调出集采目录，或许一定程度上也与此事件有关系，这也是出于对产品安全性以及广大患者用药安全性负责的考虑。笔者就此时向官方第一时间进行了求证，但截至发稿尚未得到回复。
但必须要强调的一点是，从此前缬沙坦事件以及雷尼替丁事件中已经可以知道，NDMA尽管被列为可疑化学致癌物，但其与剂量密切相关，且其本身就是一种常见的污染物，存在于水和食品中，包括腌制和烤肉、乳制品和蔬菜。每个人都会接触到某种程度的NDMA。
在FDA发布的公开信中，其也强调：
FDA和国际科学界并不认为低水平摄入会造成危害。在美国，NDMA可接受的每日摄入量限制为96纳克。如果人们长时间暴露在超过超度的水平，遗传毒性物质如NDMA可能会增加癌症的风险，但服用含NDMA的药物在每天接受的每日摄入量限制下70年，预计不会增加癌症的风险。
（TheFDA and the international scientific community do not expect it to cause harmwhen ingested at low levels. The acceptable daily intake limit for NDMA in theU.S. is 96 nanograms. Genotoxic substances such as NDMA may increase the riskof cancer if people are exposed to them above acceptable levels and over longperiods of time， but a person taking a drug that contains NDMA at-or-below theacceptable daily intake limit every day for 70 years is not expected to have anincreased risk of cancer. ）
与此同时，FDA发布的文件也同时强调：二甲双胍是一种用于控制2型糖尿病患者高血糖的处方药。患者应继续服用二甲双胍以控制糖尿病。对于严重的患者，如果不事先与医疗保健专业人员沟通就停止服用二甲双胍，可能会导致危险。FDA建议处方医生在临床合适的情况下继续使用二甲双胍，因为FDA的调查仍在进行中，而且没有其他药物可以用同样的方法治疗这种情况。
（Metforminis a prescription drug used to control high blood sugar in patients with type 2diabetes. Patients should continue taking metformin to keep their diabetesunder control. It could be dangerous for patients with this serious conditionto stop taking their metformin without first talking to their health careprofessional. The FDA recommends prescribers continue to use metformin whenclinically appropriate， as the FDA investigation is still ongoing， and thereare no alternative medications that treat this condition in the same way.）
