EGFR作为表达最广泛、致癌能力最强的肿瘤驱动基因之一成为制药工业追杀的重点目标。EGFR拥有膜外受体和胞内激酶活性，这也是制药工业擅长的抗体和小分子抑制剂技术的可及领域。利用抗体阻断配体激活和小分子药物抑制激酶活性这两个朴素理念令EGFR抑制剂成为过去20年抗肿瘤药物研发最重要的成就之一，多个1、2、3代小分子抑制剂和抗体药物上市。但是目前为止只有EGFR激活变异肺癌对小分子EGFR抑制剂和Kras野生CRC和头颈癌对EGFR抗体敏感，多数EGFR过度表达肿瘤如胰 腺癌、前列腺癌甚至野生EGFR肺癌对EGFR抑制剂视而不见，是可忍熟不可忍？
EGFR在不同肿瘤变异不同。NSCLC变异发生在激酶区、CRC变异发生在激酶区但与NSCLC变异位点不同，而GBM变异发生在胞外区、CRC耐药变异也可能发生在胞外区。但这点差异只是冰山一角，能勉强解释抗体与小分子EGFR药物各自为政的局面。这后面还有更大黑幕。不仅绝大多数肿瘤离开EGFR无法生存、EGFR过度表达也是肿瘤最常见的异常，如果对肿瘤生存没有帮助为何此地无银三百两地过度表达？多数患者会对EGFR药物产生EGFR或同一通路变异驱动耐药也说明这个蛋白对肿瘤十分重要，实验证明野生EGFR可以驱动很多肿瘤发生。既然如此重要为何EGFR抑制剂对多数肿瘤无效？
EGFR是个生长因子受体，有7个已知内源性配体。其广为人知的公开身份是受体部分接受配体信号通过胞内激酶控制RAS/MAPK通路促进增长和PI3K/AKT通路维持生存。这两个功能虽然对肿瘤都重要但并不同，有些肿瘤可能很脆弱但增长很快、而有些可能不怎么增长但是谁也打不死的小强，这可能造成不同肿瘤对EGFR药物的敏感度不同。除了这个公开身份，近些年的研究显示EGFR还是一个巨大关系网的核心。除了激酶功能还是与诸多调控蛋白如Src、PTPIP51、mTOR等联络的关键。除了在细胞膜表面，EGFR可以转移到细胞核、线粒体等重要机构行使秘密任务。EGFR的内吞、泛素化、降解也是多种势力平衡的结果，也与配体存在与否、什么配体有关。最近一个研究显示EGFR可以指挥肿瘤细胞在缺氧环境中向氧气富集地区转移。
所以EGFR对肿瘤生死攸关、但其激酶活性却并非主要原因，小鼠EGFR敲除无法生存、但如果有激酶失活的EGFR（kinase dead knock-in）除了皮肤有点毛病外并无大碍。虽然EGFR蛋白水平与肿瘤增长相关、但其活性（磷酸化程度）却与肿瘤增长关系有限。现在有理论认为EGFR激酶活性促进细胞生长，而其激酶以外的诸多功能更与肿瘤细胞应付生存压力、维持肿瘤生存有关。这为打击野生EGFR肿瘤提供一个新方向，或许增加细胞生存压力如改变ROS可以令野生EGFR肿瘤对调控EGFR代谢的抗体或小分子药物更敏感。即使只有部分有特殊缺陷或生存习惯的野生EGFR肿瘤能被曾敏也将是相当大的人群。
