今日，麻省总医院和哈佛大学科学家在《Cell Reports》发表一项工作，评价老药色甘酸钠在SOD1变异（G93A）驱动小鼠ALS模型的疗效。作者发现腹腔注射色甘酸钠可以显著推迟ALS症状出现（20小鼠天，相当于人的10年）、增加小鼠肌肉功能（根据一个叫做PaGE 的指标）、并延长雌性小鼠寿命（但对雄性无影响）。表征上色甘酸钠缓解肌肉去神经、改善运动神经元生存、并降低炎症细胞因子水平。
ALS是肌肉萎缩性侧索硬化病的缩写，也称Lou Gehrig氏病、因为30年代美国纽约洋基棒球队著名选手Lou Gehrig死于这个病。这是一个最残酷的致死性疾病之一，因为这些没有什么其它并发症的年轻人眼睁睁地看着肌肉逐渐失去功能。2014年曾有一个全球冰桶挑战运动让更多人知道了ALS，但ALS新药发现并未有显著改善、主要原因是这个疾病发病机理未知。现在一个假说是过氧游离基（ROS）对神经元的损伤和中枢炎症是诱因之一，这个小鼠模型就是诱导变异了清除ROS主要催化酶之一的SOD。
这显然是个高度简化的模型、ROS在ALS的发病过程到底有多重要并不清楚，小鼠到人的转化成功率也有待观察。理论上SOD把ROS氧化成毒性较低的双氧水（可以通过其它机制被安全还原成水），SOD失活变异增加ROS。但是ROS的江湖水也是很深，最近CDC经过高强度研究发现过去几个月造成美国电子烟民死亡和肺损伤的元凶可能是具有抗氧化功能的维生素E乙酯。很多抗氧化剂虽然可以还原体内的有毒氧化物质，但如果产物不稳定可能把O2还原成ROS、反而增加负担。维生素C就是一个例子，高剂量Vc因此也被用于抗癌。ROS打击面超广，不同剂量对细胞影响完全不同。当然不排除存在一个能缓解ALS的ROS水平，前年批准的ALS药物依达拉奉号称是个游离基清除剂。
所以色甘酸钠能治疗ALS的几率很低，但这个几率也不比任何用高科技如CRISPR筛选加上HTS筛选、优化得到的药物的成功几率更低。中过大奖的号码与其它号码有同样几率中下一次大奖，未知面前人人平等。这个小组此前发现色甘酸钠可以降低中枢炎症、抑制不溶性粉状蛋白的生成，所以可以缓解小鼠认知障碍。AZTherpies正在用色甘酸钠/布洛芬组合做一个AD的三期临床。虽然绝大多数粉状蛋白药物在晚期临床没有留下任何疑点地失败，但也有Adu这样的例外显示一定活性。不管这些药物疗效如何、但多数抗体和BACE抑制剂都是技术难度很高的产品，如果色甘酸钠、布洛芬这两个青铜时代的老药可以同样降低粉状蛋白并显示更好疗效将是个奇迹。当然患者并不关心你技术难度，只是制药业要反思只管低头拉车、不管抬头看路的发现模式。
长期读者应该记得色甘酸钠是最具传奇色彩的新药发现故事之一。一位极具冒险和牺牲精神的医生Roger Altounyan用豚鼠毛在他本人诱发哮喘，作为筛选、优化的唯一模型，也不知有没有药物化学家帮助他分析SAR。可能因为化学纯化技术欠佳的原因，Altounyan吸入的有效物质并不纯。专业人员做出GMP级纯品后发现疗效消失，原来色甘酸钠只是活性物质中的一个微量杂质。后来发现用当时的动物模型检测并无疗效，只有Altounyan这个粗暴模式才能发现色甘酸钠。这个60年的老药不仅现在还在用于哮喘的治疗、在AD、ALS这些疑难杂症显示一定前景，它的一个新剂型还在IPF的临床试验中、最近被Vivek收编命名为RVT1601。我们感叹生物过程复杂、新药发现艰难的同时也要感恩Altounyan这样科学家对人类健康做出的杰出贡献。
