11月19日，默沙东与合作伙伴拜耳宣布其心衰药物、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Vericiguat在一个叫做VICTORIA的国际多中心三期临床试验达到由心衰住院和心血管死亡组成的复合一级终点。这个试验招募5050位心衰症状正在恶化的左心室射血功能障碍心衰(HFrEF)患者，结果Vericiguat在标准疗法背景上比安慰剂显著降低心血管死亡和心衰住院风险。这个药物还有一个在难度更大的左心室射血功能保留心衰(HFpEF)患者的VITALITY二期临床在进行中。
Vericiguat最早由拜耳发现，2014年默沙东出资10亿获得美国市场权益，今天这个三期是默沙东负责的。Vericiguat是一个可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，sGC功能低下导致cGMP水平不足、与心肌损伤有关联。Vericiguat既可以直接激活sGC、也可以增加sGC对NO的敏感度，所以提高NO-sGC–cGMP通路活性。NO自己也是个热门分子、曾经作为神药之一开发，但其安全窗口有限、耐受不好。20年前一个靶向这条通路的复方组合肼屈嗪+硝酸异山梨酯被批准上市，但仅限于非洲血统患者、还引起不小的伦理争论。Vericiguat在一个以心衰标记NT-proBNP（荷尔蒙BNP的生物前体）为终点的二期临床中失败，但高剂量组（10毫克）与对照比勉强达到统计显著。NT-proBNP水平下降作为缓解心衰的代替指标并无严格数据支持，曾有一个叫做GUIDE-IT的试验利用这个标记调整用药以改善治疗终点因无效而被提前终止。三年前默沙东与拜耳低调开始VICTORIA试验，患者从低剂量开始最高剂量可用10毫克。
心衰是个大病种，全球有6000万患者。仅美国每年就有100万人因心衰住院，约1/3一年内死亡。心衰是肌体衰老后的最终表现之一，所以人口老龄化必然会令心衰患者继续增加。这显然是一类异质性较高疾病，单一机理不大可能对多数人有效。心衰根据左心室射血功能分成HFrEF、HFpEF两大类，但病理基础差别很大。HFrEF相对容易控制，最近最重要的进展是诺华降压药组合Entresto的上市和SGLT2抑制剂在HFrEF的意外应用。但HFpEF最近20年尚无成功药物，保钾利尿药螺内酯、松弛素类似物Serelaxin、和Entresto都先后失败。
今天这个试验的详细结果尚未公布，到底有多少人的标准疗法是最近上市的Entresto尚不清楚。如果多数人没有使用Entresto，那么Vericiguat需要有较大幅度的风险下降才能具有商业竞争力，专家预测Vericiguat需要在Entresto背景上降低15-20%风险。Entreso和SGLT2抑制剂的横空出世令Vericiguat难以成为太大产品，目前预计2024年销售为4亿美元。但如果Vericiguat能在HFpEF的VITALITY试验成功，这个产品的商业前景将大大改善。
这个产品根据薄弱的二期数据开始这个5000多人、600多个中心的临床试验是冒了巨大风险的，但即使这样豪赌成功后Vericiguat商业前景仍然不被广泛看好，这折射常见大众病药物的开发难度。除了风险大，高异质性疾病药物注定受益人群有限，这决定了只有长期大型试验才能看到区分。这不仅令研发成本增加、产品寿命缩短，多数患者并无法受益也是制药工业被诟病的一个话题。即使当年药王立普妥也需要200人服用一年才能避免一例心梗，服药成了买保险。这些因素迫使制药界逐渐离开传统的重磅药物模式、向精准药物倾斜，Vericiguat可能有幸成为最后贵族之一。
